PRRT-Lu177肽受體-放射性核素治療與發展介紹

臺北榮總 核醫部 姚珊汎醫師

2024 三月 01

核醫精準醫療在近年來備受關注，其中不僅僅是由於診斷技術，造影藥物的開發，在核醫治療領域也有突破性的發展。其中最先嶄露頭角的便是我們這次要介紹的肽受體-放射性核素治療。自從一百多年前埃利希博士提出了神奇子彈的想法，認為是否有可能有極其精準的藥品可以對於病灶直接的攻擊而不會傷害到正常的組織；這個想法直到了半個世紀前放射性碘131的使用，才有了初步的樣貌、對於治療目標造成破壞而對人體的影響卻不太大。後來半世紀的基礎研究與開發直到20世紀尾聲有些核種藥物的問世，在臨床上被開始使用，但仍然沒有獲得非常滿意的效果。直到21世紀初，歐洲藉由較為彈性的法規以及對於核醫藥品開發具備高度的研發能量且半世紀來不斷的研究與開發，使得核種治療在歐洲蓬勃的發展與使用。PRRT-肽受體-放射性核素治療便是在這個情況中進入臨床使用，這半世紀來的心血結晶直到歐洲與美國分別在2017及2018年拿到了使用的執照，此療法才在世界上逐步被大家所使用。台灣也在2021年2月通過了PRRT-Lu¹⁷⁷藥品的使用，學名Lu-¹⁷⁷ DOTATATE，商品名Lutathera 鎦癌平。

至此，到底PRRT-Lu¹⁷⁷肽受體-放射性核素治療是什麼樣的原理又可以治療怎麼樣的對象呢?所謂的肽受體指的是一股胜肽鍊，具備結合在細胞上體抑素接受體的能力，其中80%的神經內分泌腫瘤表面會有此接受體的高度表現。而將該胜肽鍊結合了放射性物質，便可利用此特性進行造影或是治療。在診斷上，臨床可以使用Ga⁶⁸-DOTATATE 此正子藥品進行全身的檢查，針對此神經內分泌腫瘤有完整的評估，提供臨床醫師進一步治療的考量。而對適合的患者，則可以使用治療藥品Lu¹⁷⁷-DOTATATE治療。

 

北榮在2020年由腫瘤醫學部的專家對核醫部提出需要準備進行該項治療，由於臨床病人有迫切需求，且藥品通過在即；隨後兩部門便合作著手進行準備。由於這放射性物質鎦-177此前並沒有在台灣臨床使用過，相關的輻射防護議題、員工訓練以及病患照顧等等須全面通盤考量與準備。終於在2021年9月16日當天完成台灣第一例PRRT治療(同日台大亦有同步進行之治療)；到目前已完成9位患者共29次治療，為目前台灣進行此項自費治療之首。

 

根據至2015年台灣國家衛研究院統計資料神經內分泌腫瘤發生率為每十萬分之三點一六二人，男性發生率為每十萬分之三點六一二，女性發生率為每十萬分之二點七四八，好發於50歲以上之中老年人族群，多數出現在胰臟或小腸等腸胃道器官，但也可能出現在身體的其他部份，如肺臟、胃部、結直腸等。臨床上，我們可根據病人是否出現荷爾蒙相關的症狀而將神經內分泌腫瘤區分為「功能性」及「非功能性的」兩種；而組織病理上將腸胃道神經內分泌腫瘤根據Ki67或Mitotic index的不同，把疾病分成：第一級神經內分泌腫瘤，第二級神經內分泌腫瘤，第三級神經內分泌腫瘤/癌，第一級及第二級神經內分泌腫瘤是分化好的腫瘤，而第三級神經內分泌腫瘤/癌是分化差的癌症。這種腫瘤初期可能沒有症狀或是非常輕微、無特異性，通常被當作一般病痛，等到發現時已經發生轉移或出現癌症症狀，往往為時已晚。如能早期發現，手術切除是有效的方法，其他治療方法包括化學治療或標靶治療等亦各自有其應用的地方；不過，對於此類神經內分泌腫瘤的治療總有其限制，尤其對於已經散在多處轉移的病人，完整治療十分困難。針對這種困難的情況、2017年新英格蘭醫學雜誌 (The New England Journal of Medicine) 發表了PRRT的第三期試驗的總結報告，其中指出：對於轉移性神經內分泌腫瘤的病患在接受PRRT治療下。能降低79%的疾病進展或死亡風險。在病患之整體存活期，給予 60 mg octreotide之病患整體存活期的中間值為 27.4 個月，而 Lutathera 結合 30 mg octreotide 治療組別之病患整體存活期的中間值截至 42 個月時仍有超過一半以上的病患存活。

 

關於治療過程及細節方面：由於治療藥品具有放射活性、注射時需要在規定的輻射屏蔽空間內進行藥物的施打；且藥品注射後病人的尿液亦會帶有放射活性、最初具有高度活性的廢液須收集在核醫內部的廢水槽，待其衰變後符合法規再進行排放。藥品注射過程需要緩慢輸注約30-40分鐘、可經由周邊血管注射且在注射前需要併用含胺基酸藥品已達到腎臟保護的效果。注射完得於病房內觀察一晚，以觀察其是否有出現類癌危機(Carcinoid crisis)，便可及早進行介入治療。治療後會使用核醫單光子造影儀(SPECT)進行造影確認腫瘤是否如計畫般吸收治療藥品以達效力。整個治療每兩個月進行一次共四次，期間會追蹤治療藥品吸收狀況及病人肝腎及血球功能的評估，如遇到病情變化治療效力不彰、亦可能提早終止治療改以其他療法接續。

 

本院治療一名個案是年約50歲女性診斷為直腸類癌併有多處肝轉移，經賀爾蒙治療，肝臟射頻燒灼及栓塞治療後仍無法有效控制其轉移病灶。在2021年9月進行第一次PRRT治療到2022年完成四次治療，期間每次治療後造影皆顯示腫瘤尺寸與數量改善，直到治療完成及2023年評估皆顯示有所改善，甚至有部分腫瘤已完全消失。

而整體治療不適的部分是在治療期間的幾個小時內，由於輸注保護腎臟的氨基酸藥品會給患者帶來輕微的腸胃不適，臨床會給予止吐劑5-HT3抑制劑以改善症狀；在藥品注射及住院當日，目前治療過的患者皆給予治療過程平順的評價。需要特別注意的是，有觀察到在輸注胺基酸藥品後病患有鉀離子升高及代謝性酸血症的表現；如果患者腎臟功能不良，在治療期間需要額外追蹤鉀離子變化。

 

目前針對PRRT-Lu¹⁷⁷肽受體-放射性核素治療的適應症是針對第一~二級神經內分泌腫瘤且經過體抑素類似物(Somatostatin analogue)治療無效之體抑素受體(Somatostatin receptor)陽性的胃腸道胰腺神經內分泌腫瘤；而治療前至少4週需停用長效體抑素類似物(例如長效octreotide)。唯必要時可以給予短效octreotide，但必須在開始使用LUTATHERA之前至少24小時停止使用。治療後的4至24小時內，需肌肉注射長效octreotide 30 mg直至疾病惡化或治療開始後最多18個月。

 

未來發展除了有更多針對腫瘤本身的受體開發的藥物外，亦有新的核種正在進行臨床試驗，另外針對第三級神經內分泌腫瘤/癌的治療效力，以及針對手術前的前輔助性治療，或是結合標靶、化療等等的臨床試驗都在進行中，期待未來可以提供更多治療的可能性。

 

PRRT-Lu¹⁷⁷肽受體-放射性核素治療是個在國內仍然還在持續不斷的發展，但臨床上已是個成熟的治療，針對適合的神經內分泌腫瘤個案可以提供安全、舒適且具有良好效果的治療方式，治療前須經臨床醫師以及多專科團隊共同討論擬定治療計畫，以期達到最好的效果以及病人利益的最大化。

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為什麼40年來美國乳癌死亡率降低了58%，而台灣不降反升？

保羅

2024 二月 27

過去幾十年來，美國乳癌死亡人數一直在下降，但是不知道什麼措施讓讓死亡率成功下降及下降程度多寡？

史丹佛大學醫學（腫瘤學）助理教授Caswell-Jin 醫學博士和其他研究人員，使用「癌症介入和監測建模網路(CISNET) 」調查1975 年至 2019 年間美國 30-79 歲女性的乳癌死亡率。其研究結果發表在最近的《美國醫學會雜誌網路開放》期刊上。

所謂「癌症介入和監測建模網路」是由美國國家癌症研究所於 2000 年建立，旨在了解癌症監測、篩檢和治療對發病率和死亡率的影響。

事實上CISNET 研究人員已經在2005 年和2018 年報告，美國乳癌篩檢和I 至III 期乳癌治療的改進與乳癌死亡率的降低有關。 然而，轉移性乳癌治療的變化與乳癌死亡率降低之間的關係尚不清楚。

研究人員使用了四種電腦乳癌模擬模型，分析國家綜合癌症網路結果 (NCCNO) 資料庫檢索到從1975 年至 2019 年間的 82,252 名乳癌患者的數據，其中 7,740 名患者出現轉移性復發。

研究模型模擬顯示，美國乳癌死亡率降低了58%。其中，轉移性乳癌的治療、I-III期乳癌的治療和乳房X光篩檢，分別降低了29%、47% 和25%。

不論雌激素受體 (ER)/ 第二型人類上皮成長因子接受器蛋白(Her2) 狀態如何，乳癌轉移性復發後的中位乳癌特異性存活期估計為 3.2 年。 轉移復發後的ER 陽性 (+)/Her2陰性(−) 乳癌，平均乳癌特異性存活期為3.7 年；ER+/ Her + 乳癌為4.9 年；ER−/ Her 2+ 乳癌為3.5 年；ER−/ Her − 乳癌的模型範圍為1.6年。

轉移復發後乳癌特異性存活中位數的最大變化發生在2000年至2019年期間，無論 ER/Her2 狀態如何，從1.9年延長到3.2年。其中，ER+/ Her 2+ 乳癌患者的平均改善為 2.5 年；其次是 ER+/ Her2−和ER− / Her2+ 患者，都平均改善 1.6 年； ER−/ Her2− 轉移性復發乳癌患者的存活率改善最小；只有0.5 年。

總體而言，基於四種模擬模型分析，與1975年的介入措施相比，2019 年的乳癌篩檢、I 期至 III 期乳癌治療以及轉移性乳癌治療的進步，使美國乳癌死亡率降低了58%。

根據 109  年國民健康署統計，台灣有 15,259 人罹患乳癌，女性乳癌年年增加，標準化發生率仍然是蟬聯 18 年第一；有2,655名女性死於乳癌，為婦女癌症死亡率第三位。台灣的醫療在治療I至III 期乳癌以及轉移性乳癌的成績不遜於歐美，然而這16年以來標準化死亡率仍然上升約20%。主要原因可能是乳房篩檢，雖然國民健康署推廣45-69 歲婦女 2 年一次乳房攝影檢查，但是婦女參與意願不高，只有 33.8%。此外，台灣婦女罹患乳癌的好發年齡約在55到56歲，比歐美國家年輕10歲，可能是忙於工作或者家庭的因素而忽略了乳房篩檢。

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素食或生酮飲食者的免疫力比較好嗎？

保羅

2024 二月 27

以前的一些研究顯示，不含動物產品、高纖維、低脂肪的純素飲食可以降低發炎和心臟病風險，而含有高脂肪動物蛋白並限制碳水化合物的生酮飲食，可能有益於某些癲癇類型並減少神經發炎。最近的研究也顯示，飲食會影響腸道微生物群，而微生物群落的改變會影響到人體的免疫力，然而會改變何種免疫力？如何影響？仍然不清楚。

人體的免疫系統分成兩部分：身體感知一般威脅，做為「第一道防線」抵禦各種病原體的「先天免疫系統」；以及透過日常生活中接觸和疫苗接種而建立起病原體特異性免疫的「後天免疫系統」，或稱為「適應性免疫系統」。

因此美國國立衛生研究院Link 博士的研究團隊，探討短期換成純素或生酮飲食如何影響我們免疫細胞的組成和活性，其研究結果於2024 年發表在頂尖雜誌《自然醫學》的期刊上。

研究人員招募了 20 名健康成年人，將他們分成兩組。 每組都遵循素食或生酮的特定飲食兩週，然後再過渡到另一種特定飲食兩週。 這種獨特的交叉設計可以直接比較同一參與者對兩種飲食的個人反應。

研究人員發現，在短短兩週內，純素和生酮飲食都會引起免疫細胞組成和基因表現模式的顯著改變；純素飲食促進了與先天免疫相關的反應，包括先天性的自然殺手細胞的活性和抗病毒反應。另一方面，生酮飲食增強適應性免疫反應，例如增加T細胞活化，和濃化B 細胞、漿細胞以及 自然殺手細胞。

 

與純素飲食相比，生酮飲食影響血液以及組織中含有更豐富的蛋白質，以及多樣化；同時也觀察到了參與者腸道內微生物群落的代謝變化和轉變。

雖然這一項研究結果，支持純素和生酮飲食在免疫功能和微生物組健康中發揮了強大作用，但是研究只有兩週的時間，長期實施純素和生酮飲食是否有負面的影響尚不清楚，有可能會導致人們缺乏某些特定的營養素。因此一些專家建議，在進行任何飲食計畫前，最好先諮詢醫療保健專業人員，評估個人健康狀況、識別潛在風險或與藥物的相互作用等，再由專業人員制定符合個人化營養計劃。因為某些健康狀況，如糖尿病、自體免疫疾病或腎臟疾病，需要特殊的飲食控制，才不會加重現有病症或帶來額外風險。

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夫妻臉 (2)：夫妻在一起是「彼此互補/異性相吸」，還是「物以類聚」？

保羅

2024 二月 16

相戀的情侶和配偶之間，是因彼此間的不同之處被吸引的「彼此互補、異性相吸」？還是「物以類聚、人以群分」，因為相似的特徵而互相吸引呢？

最近，心理學和神經科學系以及行為遺傳學研究所（IBG）的Horwitz博士生團隊挑戰這個問題，他們對先前的研究和自己的原始資料進行了回顧或統合分析，並將結果發表在頂尖雜誌「自然·人類行為」上。

為了進行統合分析，他們研究了 199 項研究中的 22 個特徵，其中包括850 萬不與小孩同住的父母、訂婚夫婦、已婚夫婦或同居夫婦，此外，他們還使用英國生物銀行的資料集研究了英國79,074對男女伴侶的 133 種特徵，探討包括教育水準、智商、政治和宗教觀點、飲酒、吸煙、藥物濫用、親和性、責任感、外向性、神經質、開放性、身體質量指數、身高、腰臀比、抑鬱、糖尿病以及廣泛焦慮等特徵與現象，在情侶和配偶之間是否有相似性。

在這兩項分析中，研究人員發現異性情侶和配偶在包括教育水準、智商水準、政治和宗教觀點等特徵上，顯示出特別高的相關性。

在不良習慣方面，吸煙者、過度飲酒者以及禁酒者，也顯示出高度相關性。從這裡可以看出，不健康的行為可能具有影響性，一方會從另一方身上學到一種習慣。不過，在藥物濫用方面則沒有發現出相關性。

身體特徵的相關性不如行為特徵那麼密切，但它們還是具有相關性：高個子傾向選擇高個子伴侶，矮個子傾向選擇矮個子伴侶；身體質量指數也有類似的情況，但是腰臀比並不呈現正相關。

至於在情緒和心理狀況方面，親和性、責任感、外向性、神經質、開放性和憂鬱傾向，異性情侶和配偶之間的一致性雖然比較低，但還是呈現出相關性。此外，糖尿病的罹患也有相關性。

總之，這兩項研究結果顯示，在調查的所有特徵中，異性情侶和配偶之間幾乎沒有發現異性相吸的證據，相反的，有 82% 到 89% 的特徵相似。其中，在對先前研究的統合分析中，研究人員沒有發現到令人信服的證據證明異性吸引的任何特質。不過在英國生物銀行樣本中，他們確實發現了一些似乎存在負相關性的特徵，儘管這種相關性很小。

研究人員認為，「物以類聚、人以群分」，越來越多異性情侶和配偶之間擁有共同的教育程度、信仰和價值觀，相似的身體特徵、情緒和心理狀況、以及不良習慣，這一趨勢可能會擴大社會的鴻溝。

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夫妻臉 (1)：夫妻住在一起會罹患同樣的疾病嗎？

保羅

2024 二月 09

表觀遺傳學說明，表觀基因可以調控致癌和抑癌的基因組，而表觀基因又受生活方式和環境的影響，配偶夫婦擁有相同的生活方式和環境，那麼他們長久住在一起會患了相同的疾病嗎？

最近中國北京協和醫學院基礎醫學院林博士的研究團隊，以2,020對夫婦為研究對象，探討中國北方居民的空腹血糖、總膽固醇、高密度脂肪、低密度脂肪、三酸甘油脂、尿酸、超重/肥胖和身體活動等心血管危險因素的配偶相似性。結果顯示除高血壓外，在幾個心血管危險因素中觀察到顯著的夫妻關聯，其中高空腹血糖、缺乏身體活動的相關性最強，此外，年齡與配偶超重/肥胖狀態也有很緊密的相關性，尤其是50歲或以上相關性更強。這一項研究結果發表在2023年的「國際公共衛生雜誌」上。

事實上，2008 年義大利DiCastelnuovo研究員的團隊已經進行了一項統合分析，其結果發表在當年的「美國流行病學雜誌」上。這項研究針對71篇論文，以及超過100,000對、大部分以歐美夫婦為對象，探討「配偶對主要冠狀動脈危險因素是否有一致性？」結果顯示，高血壓、吸煙、糖尿病和肥胖，以及高三酸甘油脂、總膽固醇、高密度和低密度脂蛋白膽固醇等主要冠狀動脈的危險因素，配偶皆有一致性，但與最近林博士發表的論文不太一樣的是，在這項研究裡，高血壓在配偶之間還是有很高的相關性。

那麼，亞洲配偶是否也與歐美配偶一樣有相似性？

2021年，日本東北大學中谷直樹教授的研究團隊，使用日本和荷蘭的公共生物庫、以生活在普通社區的已婚夫婦為研究對象，探討他們在生活方式與健康之間的關係，這項國際聯合研究結果發表在當年8月26日的「動脈粥狀硬化」雜誌。

他們的研究團隊納入蘭生命線 (Lifelines) 群組研究的28,265 對配偶和日本東北醫療大銀行組織 (ToMMo) 群組研究的5,391對配偶，探討配偶在包括吸菸、飲酒、運動等生活習慣、體重、腰圍、肥胖程度（體重指數）、血壓、總膽固醇、三酸甘油酯、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇等測試值、高血壓、糖尿病和代謝症候群等心臟代謝危險因子方面的相似性。

研究數據顯示，包括高血壓在內的心血管疾病和代謝疾病風險在配偶之間是相似的，而且日本和荷蘭的研究結果也是相似的。

總而言之，配偶夫婦擁有相同的生活方式和環境，長久住在一起，同樣受到多種心臟、代謝危險因子的影響，會罹患相似的心血管疾病和代謝疾病風險，歐美和亞洲皆然。譬如，妻子有不健康的生活方式和心臟代謝疾病，那麼她們的丈夫容易患上同樣的行為或疾病，反之亦然。下次你 (妳) 去身體檢查時，何不帶上你 (妳) 的伴侶呢？ 

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後新冠肺炎時代我們還要打疫苗嗎

臺北榮民總醫院 感染科 林邑璁主任

2024 二月 07

全球新冠病毒感染的疾病自2019年12月開始形成全球的大流行，2020年1月30日世界衛生組織將COVID-19列為國際關注公衛緊急事件，這幾年病毒經過多次的變異，在全球造成相當大的傷亡，也對全球的經濟人類生活模式等各方面造成非常重大的影響。針對新冠病毒的疫苗也很快速的發展，隨著疫苗的普及化，以及大量人口的自然感染所造成的雙重免疫力，世界各國逐漸以常態防疫模式面對疫情，也逐步恢復正常的生活。2023年5月WHO正式宣布結束COVID-19為國際關注公共衛生緊急事件，但這不代表新冠病毒已經不再有威脅，它仍是存在各國的社區，每隔一段時間就在社區造成一波感染人數多的疫情。

整個疫情的進展中，藉由疫苗和藥物的普及來減少住院和死亡的人數，在人類回歸正常生活扮演了最重要的角色，特別是疫苗在疾病防治的部分更是重要，所有的統計數據都顯示，死亡者大多數都是沒有完整施打疫苗的人。在防疫常態化的今日，新冠病毒對於高齡者和免疫低下的族群仍具有相當大的威脅性，死亡率仍是比其他族群高相當多，因此仍要有一定的自我防護措施，一旦有症狀早期篩檢早期給予抗病毒藥，疫苗的施打更要照著最新的建議來進行。因為病毒不斷地變異，加上疫苗造成的免疫力是會隨著時間減退的，因此目前疫苗的保護力只有短暫的，但是對於重症和死亡的保護力可以較長久且持續，惟隨著時間其防護力仍然會消失，這也是何以高危險群每年都要再施打疫苗追加劑的原因。

WHO 2023年5月就提出建議使用單價XBB.1衍生譜系作為新疫苗抗原成分，以提升對抗主流病毒株之免疫保護力，目前同年10月國內外主要流行病毒株多為XBB的演化病毒譜系。另依莫德納的實驗報告，XBB.1.5 COVID-19 疫苗對於目前正流行的變異株，包括XBB.1.5、XBB.1.16、XBB.2.3.2，以及 EG.5.1等皆具免疫保護力。

美國CDC於9月12日宣布，建議5歲及以上的每個人，不論先前接種多少劑疫苗或是未曾接種過疫苗，都應該再接種1劑最新版的mRNA COVID-19疫苗(2023年至2024年的版本)，此最新的疫苗其中包括了新冠病毒的mRNA可以在體內去製造出omicron XBB.1.5變異病毒株的棘蛋白，它屬於單價疫苗，也就是只會去製造出一種病毒株的抗原，希望接種後可以防止COVID-19引起的嚴重疾病。上一版的疫苗是包含新冠病毒的原始病毒株以及omicron變異病毒BA.4和BA.5，此雙價的Pfizer-BioNTech以及Moderna疫苗，就不再使用。此外關於蛋白質次單元疫苗Novavax，其安全性以及不良反應是相對於mRNA疫苗比較少的，目前在美國已經有以XBB.1.5變異病毒株的棘蛋白為抗原的新版(2023年至2024年的版本)的疫苗，12歲以上的人如果先前接受過任一種COVID-19疫苗，可以選擇再追加一劑Novavax疫苗；如果過去未曾接種過COVID-19疫苗，建議接種兩劑Novavax疫苗。過去以原始病毒株棘蛋白作為抗原的Novavax疫苗，目前不再使用。

對於中度和重度免疫力低下的族群，過去曾施打至少兩劑疫苗者，美國CDC建議要施打此新的XBB.1.5 mRNA疫苗，如果先前未施打或僅施打一劑疫苗者，就要分別施打三劑或二劑的XBB.1.5 mRNA疫苗。

這裡所指的中度和重度免疫力低下的族群包括但不限於：實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤的積極治療者、對疫苗反應不佳的血液系統惡性腫瘤（慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性白血病）、接受實體器官移植並接受免疫抑制治療者、接受嵌合抗原受體(CAR)-T細胞治療者、接受造血細胞移植後2年內、中度或重度先天性免疫缺陷患者、HIV感染者其CD4細胞計數低於200/mm3或未經治療的HIV感染者、使用大劑量皮質類固醇者、使用移植相關免疫抑製藥物、使用免疫抑制的癌症化療藥物、使用具免疫抑制作用或免疫調節作用的生物製劑者。

許多的癌友，都是屬於免疫力低下的族群，大家會疑問疫苗接種和接受相關癌症治療藥物的時間點是否需要有間隔，關於這個問題目前沒有非常明確的建議，美國CDC建議對於接受免疫抑制藥物治療的患者，不應該因此而延遲接種疫苗，希望他們在開始或恢復免疫抑制治療前至少2周接種疫苗。對於持續接受B細胞清除療法的患者(例如rituximab, ocrelizumab)，應在下一次預定治療前約4周接種疫苗。而接受嵌合抗原受體-T細胞治療者以及接受造血細胞移植者，如果在治療前或治療期間接種了疫苗，應在移植或CAR-T細胞治療後至少3個月開始再次接種疫苗，依未接種疫苗者的時程表來接種。對於接受B細胞清除療法的患者，如果在治療期間接受疫苗者，也可考慮治療完成後6個月再次接種疫苗。

從以上美國CDC的建議，我們可以知道免疫力低下的族群是疫苗施打的重點對象，需要接種的疫苗次數也多於一般的民眾，須考慮更多的因素在裡面，所以務必要和醫師好好討論這方面的議題。我們期待未來能透過血清學檢測抗體或是細胞免疫檢測或B細胞相關功能檢驗，來評估免疫低下的患者對疫苗接種的免疫反應，並用來指引臨床上的疫苗施打策略，很可惜目前臨床上沒有這樣的準則，目前都還在研究的範圍。

美國對於所有年齡層都施打追加疫苗的政策來自於模型推估如此可避免更多的住院和死亡，我們知道疫苗加強劑的主要作用是預防嚴重疾病，因此高危險群的人，例如高齡或免疫力低下的人，接種疫苗會有最大的好處，甚至於每年可能需要不止一劑的加強劑。但科學界對於非高風險族群的疫苗施打策略意見就不一，因為低風險族群住院和死亡的風險本來就很低，再施打加強劑疫苗預防重症和死亡的好處就很有限了，但支持低風險族群施打加強劑的專家認為加強劑可以暫時減少低風險人群的感染風險，儘管防止感染的時間是有限的；另外加強劑還可以縮短COVID-19的病程，進一步減少病毒的傳播。不同於美國的全民施打策略，大部分的歐洲國家例如英國、法國、德國等，只針對高風險族群建議在秋天施打COVID-19疫苗追加劑，也有專家認為，美國廣泛性的COVID-19疫苗追加劑策略，反而不利於提升高風險族群的疫苗覆蓋率。疫苗追加劑的施打對象未來仍是一個會爭議的問題，但全球的專家都有共識的是高風險族群一定要接種新版的疫苗，因此癌友們配合目前政府的政策去接種新的XBB.1.5疫苗追加劑，一定是好處遠大於風險的。

台灣的疫苗政策和美國的概念是一致的，是非常的先進的，考量國內本土併發症中65歲以上民眾佔7成以上，疫苗施打的目的仍是於降低COVID-19產生的重症和死亡風險，和美國一樣台灣自2023年秋天施打的加強劑疫苗也是最新的Moderna疫苗(莫德納)，也就是XBB.1.5的COVID-19單價疫苗，國內目前沒有XBB.1.5的COVID-19 Pfizer-BioNTech單價疫苗。建議2023年9月至2024年9月全民接種1劑(除滿6個月至未滿5歲幼兒未曾接種者接種2劑)莫德納XBB.1.5疫苗。時程自9月26日優先開放65歲以上民眾接種；接著10月2日起再開放醫護人員接種；最後10月11日起開放滿6個月以上全民接種。滿5歲以上的民眾不論過去是否接種疫苗，再接種1劑此XBB.1.5的COVID-19單價疫苗，但曾接種者與前1劑間隔至少要12週。如果最近感染過的人，建議確診者可自發病日起或確診日起12週且無急性症狀後，再接種疫苗。莫德納XBB.1.5疫苗接種後還是可能會有些副作用，就像接種之前的莫德納疫苗一樣，但是嚴重的不良反應是很少見的。對於疫苗所含活性物質或賦形劑無嚴重過敏反應史，或先前接種莫德納疫苗沒有發生嚴重過敏反應者，都可以去接種。至於過去的莫德納原病毒株單價疫苗與雙價BA.4/5疫苗及BNT原病毒株單價疫苗接種都將停止。此外，秋冬是呼吸道疾病流行季節，符合資格對象除了COVID-19變異株疫苗之外，流感疫苗及肺炎鏈球菌疫苗也可以接種。莫德納XBB.1.5疫苗、流感、及肺炎鏈球菌疫苗可同時分開不同部位接種，亦或間隔任何時間接種，若同時接種三種疫苗，同手臂兩針建議距離至少2.5公分。總之，在高風險的民眾，包含高齡以及免疫力低下者，全世界的共識都是秋冬要再施打最新的疫苗追加劑，目前新冠病毒對高風險族群仍然有相當威脅的狀況下，施打疫苗仍然是最有效最可靠防止重症的方法。

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細胞治療於特管辦法下的發展、突破與倫理

中國醫藥學院 細胞治療中心張伸吉 主任

2024 二月 07

過去數十年，癌症一直蟬聯10大死因的首位，即使經過醫界及公衛系統的不斷努力，國人癌症的發生率卻不見下降。傳統四大癌症治療手段分別是外科手術切除、化學治療、放射電療和標靶藥物，雖然這些療法的確讓癌症病人的5年存活率增加，然而，癌症並沒有因此銷聲匿息，反而治療所帶來的痛苦令患者畏懼。令人不禁想問，我們真的用對策略嗎？此外，以殺死癌細胞為目標的高劑量放、化療或標靶藥物，一旦出現抗藥性後，癌細胞會變得更加兇猛，最後導致死亡，這也讓癌症研究者不得不重新思考對抗癌症的新策略。

免疫細胞治療的緣由

自從1890年代William Coley發表最早的癌症免疫療法以來，利用人體免疫系統控制癌細胞一直是醫界努力的目標。2009年，來自美國默菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的蓋騰比（Robert A. Gatenby）在Nature期刊發表一篇名為〈改變對弈癌症的策略〉（A change of strategy in the war on cancer）的文章，建議「控制癌症」的策略可能比「治癒癌症」更適當。以免疫細胞抑制癌症，不僅有全身性、專一性的優勢，更具低副作用及個人化醫療的準確性，完全符合「控制癌症」的策略，可以將癌症化為一種可控制的慢性病。過去的十年中，免疫檢查點抑制劑（ICI）的發展，實現了免疫癌症治療的可能性。ICI的成功，更刺激了近期免疫細胞療法的大量研究。然而，我們發現，ICI仍有兩大限制：1.免疫相關毒性，造成明顯的毒性；2.僅部分患者有治療反應。因此，其他種類的免疫治療仍被大量需求，所幸衛福部在2018年公告法源基礎，開放特定癌症病人自體免疫細胞療法，宣示進入癌症免疫治療的新階段。

 

免疫細胞治療特管辦法之內容

台灣於2018年9月6日經由衛福部公告「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或管理辦法」修正條文(特管辦法)，將6種安全性可確定、成效可預期、且源自自體、非基因工程改造過之細胞治療項目，歸類為特定醫療技術進行管理，預期對台灣的細胞治療發展將產生顯著的影響。其中「自體免疫細胞治療」的項目中，可針對經標準治療無效之血液惡性腫瘤、經標準治療無效之第一至第三期實體癌、及第四期實體癌三種適應症，經由醫療機構(包括診所與各級醫院)擬訂施行計畫向衛福部申請核准後，由符合施行細胞治療技術醫師執行，提供病人多一種自費常規治療選擇。本文將對特管辦法之訂定下、自體免疫細胞的臨床應用與發展，及在醫療端的注意事項進行探討。

 

細胞療法簡介

細胞療法是將取自人體之細胞 (自體或異體)，經體外培養等程序擴增細胞數目，再輸回病患體內，以達到治療目的的方式。此次特管辦法開放的6項細胞治療技術，除了癌症以外，還包括缺血性腦中風、皮膚燒傷、退化性關節炎、脊髓損傷等多項。比如自體軟骨細胞移植用於膝關節軟骨缺損、自體脂肪幹細胞移植用於大面積燒傷及困難癒合傷口等。因安全性考量，此次特管辦法所開放的細胞治療範圍僅限於自體免疫細胞與自體幹細胞；摒除異體細胞容易產生的免疫排斥、免疫失控與感染的高風險副作用。同時自體幹細胞也僅限於成體幹細胞，排除分化力強、穩定度低的胚胎幹細胞。目前臨床研究集中於免疫細胞及幹細胞，其中最為國人關注的還是自體免疫細胞治療，因為對於現有療法效果不彰的癌症病人來說，是最後的一線救命希望。

 

・免疫細胞療法介紹

免疫細胞

免疫細胞包括樹突細胞（DC Cells）、T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、殺手細胞（NK Cells）、巨噬細胞、單核細胞…等，是有關免疫機制運作的細胞，能識別抗原，產生後天性免疫回應，以此特點應用於醫療上發展出免疫療法，透過活化患者自身的免疫反應來治療疾病，目前以『抗癌治療』為主。

 

免疫藥物療法

免疫細胞療法和免疫藥物治療的作用原理不同，免疫細胞療法是將加工或擴增後的免疫細胞注射回患者體內，讓免疫細胞透過辨認腫瘤細胞上的特異抗原（靶點），進而產生免疫反應殺死腫瘤細胞；免疫藥物治療一般指的是免疫檢查點抑制劑，是透過阻斷 T 細胞上抑制性受體（如PD-1、CTLA-4）與腫瘤細胞表面配體（如PD-L1）的結合所產生之免疫抑制訊息，進而喚醒免疫細胞來殺死腫瘤細胞，增強其對腫瘤細胞的攻擊達到治療的效果。保疾伏(nivolumab)和吉舒達(pembrolizumab)是PD-1單株抗體。在沒有篩選過的晚期非小細胞肺癌病人，免疫檢查點抑制劑單獨治療的反應率大概都只有20%左右。

 

台灣自體免疫細胞治療

現開放的6種自體免疫細胞治療，取決條件是比較安全、副作用較少、文獻上稍微有點證據的，包括NK、DC、CIK、DC-CIK、TIL、γδ T 這幾種免疫細胞。以下分別介紹。

1. 樹突細胞重要的功能就是將抗原處理後展示給免疫系統的其他白血球細胞，是一種抗原呈現細胞；『樹突狀細胞』旨在逆轉免疫系統對腫瘤細胞的無知，來糾正免疫反應沉默。為此，我們取出腫瘤的 “危險信號”，也就是腫瘤抗原，直接將抗原記憶在患者的DC上，再回輸體內。如此人體就不再受腫瘤的蒙蔽，可以順利辨識出的癌細胞抗原呈現並活化T細胞來毒殺腫瘤細胞，進而消除攜帶抗原的的癌細胞，而不傷害到自身細胞。這就是施打DC來誘導免疫記憶的治療理論。目前DC的培養過程中，如何將血液分離術所獲得的原始DC或單核細胞，激化為有免疫功能的成熟DC，是關鍵步驟；有些實驗室已可以運用腫瘤突變基因產生的新抗原，用於加載到DC上，更加強DC對腫瘤的辨識力。
2. 細胞因子誘導的殺手細胞是一種經由細胞因子誘導而來且具有毒殺腫瘤細胞能力的新型免疫細胞，其被認為是同時具有T細胞(CD3)與NK細胞(CD56)表面分子特徵的新型免疫細胞，因此，CIK細胞同時具有NK細胞不受MHC抗原限制性的廣效抗腫瘤優勢，又具備T細胞強而有力的毒殺活性。CIK細胞更能夠辨識那些未有將抗原經由MHC呈現出來、無法被T細胞辨識與毒殺的腫瘤細胞。而CIK細胞毒殺腫瘤的機轉，是藉由釋放顆粒酶與穿孔素等毒性顆粒或是Fas/FasL凋亡途徑，誘導腫瘤細胞走向凋亡與壞死。目前有多項不同癌症的CIK細胞療法臨床試驗在美國臨床試驗數據庫註冊展開，用於肺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、鼻咽癌、食道癌、結腸直腸癌、胃癌等癌症，並且通常會合併使用化療或是樹突細胞療法等治療策略。
3. DC-CIK細胞：結合CIK細胞與DC疫苗成為主動免疫的新治療策略。CIK細胞與DC共培養具有相互促進作用，明顯提高DC特異性的共刺激分子的表現和IL-12的分泌，進而提高CIK細胞對腫瘤細胞的毒殺活性。體外研究顯示腫瘤抗原敏感DC誘導的CIK細胞對肺癌細胞的殺傷活性明顯高於單純的CIK細胞。2019年美國杜克大學發表的臨床研究結果顯示病人接受DC-CIK合併化學療法之無惡化存活時間與總存活時間都優於只接受單一療法。
4. 免疫細胞運用在癌症治療上，最早有研究選用NK細胞，試驗對象是從黑色素細胞瘤開始，初期成果不錯，後來發現癌細胞會演化出偽裝機制，當NK細胞沒有足夠的數量或特異性時，對於癌細胞的毒殺能力就不佳。
5. 分離腫瘤浸潤淋巴細胞是一種透過切除腫瘤組織並分離其中的淋巴細胞，藉由體外的IL-2誘導，篩選出對於腫瘤具有高細胞毒性的成熟T細胞，再回輸到病人體內，達到提高免疫力的效果。2017年Lancet Oncology 發表了利用TIL技術治療葡萄膜黑色素細胞癌的臨床數據，效率高達35%，腫瘤控制率高達85%。針對發生率低，及難控制的葡萄膜黑色素細胞癌患者，不啻是一大福音。
6. γδ-T細胞是體內固有免疫中的一個重要T細胞群，廣泛分佈於消化系統和呼吸系統上皮組織內，末梢血中也有一定數量此種細胞。此細胞除了有與αβ-T細胞類似的一些功能特徵外，還有其他的一些獨特的功能，如識別抗原不需要MHC分子呈現，以至於γδ-T細胞能夠依據癌抗原以外的不同癌細胞標記物來辨識癌細胞以及其他不正常細胞，以攻擊癌細胞。2010年東京大學曾發表臨床一期的研究結果，顯示每兩周施打自體γδ-T細胞，平均施打6次，能有效的延長NSCLC復發病人的存活期。

 

免疫細胞的效果與腫瘤負荷量的關係

隨著對免疫系統和癌症之間相互作用的進一步了解，我們發現，越多的腫瘤負荷量會越容易抑制免疫系統的功能，尤其是T細胞。研究顯示，腫瘤細胞會吸引調節性T細胞和骨髓來源免疫抑制細胞，這兩種細胞會促使T細胞停止免疫反應，進而導致腫瘤細胞快速增長。此外，腫瘤細胞也會分泌許多會抑制T細胞功能的生物因子，如TGF-β，IL-10和VEGF。因此，一旦患者體內腫瘤細胞的數量越多，就越容易抑制T細胞功能，造成體內的T細胞即使認識癌細胞，也無法進行攻擊。腫瘤負荷造成的免疫抑制通常被認為是轉移性癌症中DC治療臨床反應率無法拉高的根本原因，約10-15%的反應率。

 

癌症的治療常以手術切除消除看得到的腫瘤，然而，有許多細微的癌細胞殘留在人體組織或血液循環，最終可能導致復發。手術後再加上輔助治療，以減少復發的機會。臨床數據中發現，接受輔助性DC治療的黑素瘤患者體內，有71%可以偵測到抗原特異性T細胞；相對的，在接受DC的轉移性黑素瘤患者中，僅23%可以偵測到。我們得到一個結論，與轉移性癌症相比，DC更適合輔助治療選擇。在中國附醫的經驗也得到類似的結果。

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台灣的勸酒文化，乎乾啦，好嗎？

保羅

2024 二月 06

在台灣各種交際宴會上都有敬酒與勸酒的風俗，這種陋習會引起肝病嗎？尤其是台灣有近半的人口喝酒會臉紅，因體內缺乏酒精代謝酵素 (ALDH2)，導致酒精的中間代謝物「乙醛」無法被正常代謝，這種毒性致癌物累積在肝臟中容易引發致肝病；此外，台灣有五分之一的人口是B型肝炎和C型肝炎病毒的帶原者，飲酒更會增加肝病的風險。飲酒的數量和持續時間是肝病發展的最重要危險因素之一，然而「飲酒模式」對肝臟的傷害，卻很少研究。

肝病是全球過早死亡的主要原因之一，世界上有2-3%的人口患有肝硬化或肝病。自COVID-19大流行開始以來，與酒精相關的死亡人數增加了 20%，已經成為嚴重的社會問題。

以倫敦大學學院Mehta教授為代表所領導的研究團隊，調查來自英國生物銀行 （UKBB）有飲酒習慣的 312,599 名受試者，探討個人的飲酒模式、遺傳特徵、糖尿病、和酒精相關肝病發生率之間的關聯。其研究結果發表在最近的《自然通訊》（Nature Communications）上。

他們將飲酒者分成輕度飲酒（女性<24 克/天，男性<32 克/天）、中度飲酒（女性≥24 克和 <48 克/天，男性≥32 克和 <64 克/天）、暴飲（女性≥48 克和 <72 克/天單位，男性≥64 克和<96 克/天單位），和重度暴飲（女性≥72 克/天，男性≥96 克/天）等四組，分別佔20%、42%、23% 和 15%。暴飲與重度暴飲者以男性居多，而且一周內飲酒頻率較低，更有可能不吃飯、純喝酒。

在12.6年的追蹤中，有 734 例罹患酒精相關性肝硬化和 136 例酒精性肝炎，這些風險都與每日飲酒量增加相關。酗酒和重度酗酒者，分別增加了2.37倍和3.85倍罹患酒精相關性肝硬化的風險；也分別增加了5.16倍和9.38倍罹患酒精性肝炎的風險；與輕度飲酒者相比，酒量超過限制的中度飲酒，雖然罹患酒精相關性肝硬化和酒精性肝炎的風險，分別增加了1.33倍和2.39倍，但沒有統計學上的意義差異。

研究人員依據去年John Whitfield 博士團隊開發出來的「多基因風險分數」，將受試者的得分分成低、中、高三組，得分越多罹患肝硬化的風險越高。結果顯示，與低得分組相比，中得分組、高得分組罹患酒精相關性肝硬化的風險分別增加了1.6和3.5倍。

研究人員也發現到在每個飲酒組中，多基因風險分數越是增加會導致酒精相關性肝硬化風險增加。 這在重度暴飲組中最為明顯，從最低得分組的3.53倍到最高得分組的12.82倍。

此外，研究人員發現糖尿病與大量酗酒和高「多基因風險分數」有明顯的雙向相加交互作用，導致酒精相關性肝硬化風險分別增加了4.69和 4.83倍。

酗酒、高「多基因風險分數」、糖尿病之間又有三向交互作用。與每個危險因子單獨作用相比，由於重度暴飲、對於「多基因風險分數」過高、和糖尿病共同存在而導致的酒精相關性肝硬化風險最高，高達24.39倍。

總之，這一項研究顯示，不僅僅是飲酒量，「飲酒模式」是更好的酒精相關性肝硬化肝病和酒精性肝炎風險指標。對於「多基因風險分數」過高、糖尿病病患，暴飲或醉酒會導致肝病，增加肝癌的風險。交際宴會的「乎乾啦」勸酒陋習，應該改善了吧！

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夫妻臉 (1)：夫妻住在一起會罹患同樣的疾病嗎？

保羅

2024 二月 05

表觀遺傳學說明，表觀基因可以調控致癌和抑癌的基因組，而表觀基因又受生活方式和環境的影響，配偶夫婦擁有相同的生活方式和環境，那麼他們長久住在一起會患了相同的疾病嗎？

最近中國北京協和醫學院基礎醫學院林博士的研究團隊，以2,020對夫婦為研究對象，探討中國北方居民的空腹血糖、總膽固醇、高密度脂肪、低密度脂肪、三酸甘油脂、尿酸、超重/肥胖和身體活動等心血管危險因素的配偶相似性。結果顯示除高血壓外，在幾個心血管危險因素中觀察到顯著的夫妻關聯，其中高空腹血糖、缺乏身體活動的相關性最強，此外，年齡與配偶超重/肥胖狀態也有很緊密的相關性，尤其是50歲或以上相關性更強。這一項研究結果發表在2023年的「國際公共衛生雜誌」上。

事實上，2008 年義大利DiCastelnuovo研究員的團隊已經進行了一項統合分析，其結果發表在當年的「美國流行病學雜誌」上。這項研究針對71篇論文，以及超過100,000對、大部分以歐美夫婦為對象，探討「配偶對主要冠狀動脈危險因素是否有一致性？」結果顯示，高血壓、吸煙、糖尿病和肥胖，以及高三酸甘油脂、總膽固醇、高密度和低密度脂蛋白膽固醇等主要冠狀動脈的危險因素，配偶皆有一致性，但與最近林博士發表的論文不太一樣的是，在這項研究裡，高血壓在配偶之間還是有很高的相關性。

那麼，亞洲配偶是否也與歐美配偶一樣有相似性？

2021年，日本東北大學中谷直樹教授的研究團隊，使用日本和荷蘭的公共生物庫、以生活在普通社區的已婚夫婦為研究對象，探討他們在生活方式與健康之間的關係，這項國際聯合研究結果發表在當年8月26日的「動脈粥狀硬化」雜誌。

他們的研究團隊納入蘭生命線 (Lifelines) 群組研究的28,265 對配偶和日本東北醫療大銀行組織 (ToMMo) 群組研究的5,391對配偶，探討配偶在包括吸菸、飲酒、運動等生活習慣、體重、腰圍、肥胖程度（體重指數）、血壓、總膽固醇、三酸甘油酯、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇等測試值、高血壓、糖尿病和代謝症候群等心臟代謝危險因子方面的相似性。

研究數據顯示，包括高血壓在內的心血管疾病和代謝疾病風險在配偶之間是相似的，而且日本和荷蘭的研究結果也是相似的。

總而言之，配偶夫婦擁有相同的生活方式和環境，長久住在一起，同樣受到多種心臟、代謝危險因子的影響，會罹患相似的心血管疾病和代謝疾病風險，歐美和亞洲皆然。譬如，妻子有不健康的生活方式和心臟代謝疾病，那麼她們的丈夫容易患上同樣的行為或疾病，反之亦然。下次你 (妳) 去身體檢查時，何不帶上你 (妳) 的伴侶呢？ 

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胰臟移植的現況

臺北榮民總醫院 一般外科 王心儀主任 石宜銘主任 陳世欽醫師 石柏威醫師 石柏軒醫師

2024 二月 02

胰臟移植的目標是實現有效且穩定的血糖管理，也就是希望能夠讓病患脫離胰島素依賴，藉此提高生活品質，並減少因糖尿病而產生的併發症的治療方式。胰臟移植被認為是目前治療糖尿病(以第一型糖尿病病患為主)最明確也是最能接近幫助病患恢復正常生理性的調控血糖的手術治療方式。目前世界上也有幾種替代治療第一型糖尿病的方式，包括胰島細胞移植和自動胰島素輸送系統（Automated insulin deliver, AID），但這些治療的全球可用性和使用率，和成功程度仍須視每個國家及個別病患的病情來決定其適用性。

胰臟雖然不是維持生命的必要器官，也就是說沒有胰臟或胰臟功能重度障礙的人，只要靠胰島素注射及服用高單位胰消化酵素，仍然可以活下去；但重度糖尿病卻是引起心臟病、中風、尿毒症、失明等可怕疾病的元兇。如同尿毒症需長期洗腎的病人一樣，沒有胰臟或胰臟功能重度障礙的患者也需終生在"血糖、胰島素、飲食"上奮鬥，不但生活品質大大的降低，其生命也往往因長期重度糖尿病所帶來的合併症而提早結束。因此胰臟移植雖然沒有心、肝或肺移植手術那麼迫切需要及危險，但在積極的預防或改善重度糖尿病的合併症所帶來的生命威脅及增進生活品質上卻有其重大的意義。

胰臟移植種類	優點	缺點
胰腎臟同時移植	1.只需一次手術 2.胰腎用同樣的免疫抑制劑 3.由腎功能(creatinine)變化可及早得知胰排斥 4.可用腎切片來監測胰排斥 5.成功率較高	糖尿病的合併症較嚴重
腎後胰臟移植	1.已經使用免疫抑制劑	1.需兩次手術 2.糖尿病的合併症較嚴重 3.不易及早得知胰排斥 4.結果較差
單獨胰臟移植	糖尿病的合併症較輕 手術危險性較小	1.較早接觸免疫抑制劑 2.不易及早得知胰排斥 3.結果較差

胰臟移植在手術技術方面經歷了多次修改，同時免疫抑制方面也得到了改進。以下針對胰臟移植進行更深入的介紹。

 

胰臟移植的歷史

胰臟移植的發展是在1966年，由Kelly及Lillehei等人在University of Minnesota首先發表了第一個人體胰臟移植，但結果並不理想，此手術也一直停留在實驗階段，當時根據國際胰臟移植註冊統計，1966~1980年胰臟移植一年的成功率為21%。直到1980s初期抗排斥藥cyclosporine問世之後，胰臟移植才開始蓬勃發展。1982年，Sollinger等人在University of Wisconsin-Madison首先倡導膀胱引流後，使得胰臟移植的外分泌胰液引流問題得到暫時的解決。同時由尿液中澱粉酵素的變化得以及早偵測到移植胰臟的排斥。這個技術的確使得胰臟移植的成功率提高了許多，但此種手術因為並不符合生理正常的運作，因此也帶來了一些泌尿系統的合併症，包括泌尿道感染、慢性膀胱炎、逆流性胰臟炎、代謝性酸中毒和血尿。為了避免這種情況，使用各種技術將胰臟移植的外分泌胰液引流改接回腸道引流還是被視較符合生理功能的首選，當中嘗試了各種技術將捐贈者胰臟所附帶的十二指腸與受贈者的迴腸、空腸和十二指腸之間進行吻合。目前，腸道引流被廣泛首選作為外分泌引流的選擇，其中以引流至Roux-en-Y空腸重建還是最常用的技術。該技術可以安全有效地引流移植的外分泌胰液，但就缺少了藉著膀胱引流而可能可以提早偵測胰臟移植的排斥能力。 

 

除此之外1987年，Belzer等人發明了UW器官保存液，這是器官移植的一大進步，使得器官得以保存更好及更久，根據國際胰臟移植註冊資料分析，胰臟在UW保存液下可以保存至30小時而不至於影響胰臟移植的結果。

近年來由於免疫抑制劑不斷的改善及進步，使得胰臟移植的成功率又大大提高，根據1998年國際胰臟移植註冊(IPTR)統計胰臟移植一年的成功率為82%。在各種移植條件改善及進步後，使得過去因失敗率太高而一度被放棄的腸道引流又開始被採用，其成功率也和膀胱引流不相上下。由於腸道引流較合乎生理且避免了泌尿系統的合併症，因此已漸漸廣為流行。

 

胰臟移植的好處

胰臟移植的立竿見影效果是病人的血醣通常在24小時之內很快恢復到正常。病人從此免除胰島素注射，且不需要再飲食控制，生活品質大大的改善。胰臟移植的目的非止於此，其最終目標是要改善或減緩糖尿病的三大合併症：腎病變、神經病變、視網膜病變；這些合併症往往是糖尿病病患殘廢及死亡的主因。

 

胰臟移植的種類

依據糖尿病的合併症的嚴重程度，腎功能的好壞，器官來源問題及少數特殊原因(如全胰切除)，胰臟移植可分成三類：1.胰腎臟同時移植，2.腎後胰臟移植，3.單獨胰臟移植。其優缺點如表1。根據2019年美國SRTR(移植登錄中心)胰腎臟同時移植(SPK)約佔80%，腎後胰臟移植(PAK)約佔15%，單獨胰臟移植(PTA) 約佔5%。

胰臟移植近年的近況

由IPTR的資料顯示從1966年12月17日至2020年12月31日，共完成了63,871例胰臟移植；這其中包括有來自美國的近35,000例的胰腺移植和以及來自美國以外的近29,000例。

 

美國的胰臟移植數量一直到2004年都是屬於增加的情形，在此後便有所下降。自2015年以來，美國的數量又開始緩慢增加。而在美國以外的國家都是處在繼續增加的現象，越來越多的國家開始發展胰臟移植計劃。

 

2015-2019年與前5年比較，在北美和南美保持相對穩定，但大洋洲和東亞的胰臟移植數量顯著增長。儘管幾個東歐國家啟動了新的胰臟移植計劃，但歐洲的移植數量下降了11%。在非洲大陸，只有南非報告了一些胰臟移植，但其計劃顯示數量急劇下降。 總體數量下降主要是由於單獨移植數量的減少，而同時進行胰臟及腎移植的數量保持穩定。

 

由於單獨胰臟移植主要是為了腎臟功能還健全但因為低血糖昏迷而嚴重影響生活品質或無法配合定期施打胰島素的病患才能考慮進行，所以單獨胰臟移植是需要個別評估其終生需要使用抗排斥藥以及藥物可能對腎臟功能有所損害而慎重考慮的手術。因此，隨著現代胰島素輸送系統及偵測血糖的感測器的發展越來越進步，及部分國家也有提供胰島細胞移植的選擇，單獨胰臟移植有減少的趨勢，其他種類如胰臟腎臟同步移植及腎後胰臟移植的數量則是穩定的。台灣胰臟移植現況和其他國家有所不同，因需要同步胰腎移植的病人較多，但台灣等待腎臟移植的病患更多，故胰臟和腎臟是分開等待的，因此病患多數只能先考慮單獨胰臟移植或先行考慮胰臟移植再繼續等待腎臟，因此移植數量無法穩定成長，除此之外近年來因為COVID-19疫情的影響，移植數量也明顯有所減少。

 

胰臟移植的適應症

胰臟移植主要的對象為第一型糖尿病患者。在器官移植領域裏最重要也一直是最棘手的問題是排斥現象。除非是同卵雙胞胎，否則異體器官移植多多少少會有排斥現象，這也是器官移植失敗的最主要原因。因此器官移植的患者都要長期服用抗排斥藥，即所謂的免疫抑制劑。

 

台灣胰臟移植的適應症適應症：

1. 第一型糖尿病或低胰島素分泌患者，併有糖尿病合併症產生。
2. 腎病變視網膜病變、神經病變、心腦血管病變。第一型糖尿病或低胰島素分泌患者，常因血糖過低或過高引發生命威脅者。
3. 第一型糖尿病或低胰島素分泌患者，因血糖控制不易產生求學、就業及常生活困難者。
4. 第二型糖尿病患者，已使用胰島素注射治療，且合併有腎衰竭現象者，胰島素注射量需少於1.5 units/kg/day，且無其他器官嚴重疾病。

台灣胰臟移植受贈者禁忌症：

1. 年齡65歲以上。
2. 有無法控制的感染者。
3. 有惡性腫瘤者，不宜胰臟移植；但下列情況不影響胰臟移植：
   1. 胰管內乳突狀黏液腫瘤，神經內分泌腫瘤，附帶腎癌，原位癌（不包括膀胱癌），第一期結腸癌，基底細胞癌。
   2. 惡性黑色素瘤、乳癌、腸胃道癌、肺癌，完全治療後，無癌症復發，未達五年者。
   3. 其他癌症，完全治療後，無癌症復發，達兩年者。
4. 活性自體免疫疾病，需prednisolone＞10mg/day(或相當劑量的其他類固醇)或其他免疫抑制劑者。
5. 心智不正常者或無法長期配合藥物治療者。
6. 重大疾病不宜手術者。
7. 嚴重腦血管或周邊血管病變，使日常生活無法自理，且無法接受重建手術者。
8. 藥癮、酒癮患者。

異體胰臟的排斥

器官移植最大的問題是異體器官的排斥。目前移植醫學研究的重心仍然是在發展更好的免疫抑制劑等抗排斥藥物，及如何克服異體排斥以達到永久耐受性而不需服用免疫抑制劑的最理想目標。

 

異體胰臟移植之後約31~80%的病人至少會產生一次排斥現象，其中大部份發生在移植之後2個月內，平均為33天，中數為17 天。排斥的症狀可為發燒、倦怠、腹脹、移植臟器疼痛等，但症狀非常不特定且不可靠，唯有靠醫師及病人高度的警覺才能及早發現。實驗室的血醣、血液澱粉酵素、血液胰島素及血液C-peptide值可能會因排斥而異常，但這些異常出現時大都是已經較嚴重的排斥了。因此若是胰腎臟同時移植病患則可靠血液腎功能值的異常而及早懷疑排斥的可能性，進而進行經皮腎臟切片檢查而證實是否為排斥現象。至於腎後胰臟移植或單獨胰臟移植(PTA)病患則只有靠臨床症狀、實驗室的血醣、血液澱粉酵素、血液胰島素、血液C-peptide值的異常、及醫師和病人的警覺性，然後行經皮針胰臟切片檢查來證實是否為排斥現象。

 

胰臟移植的預後

胰臟移植一直在進步中，歸納其原因可為：1. UW器官保存液的使用、2.胰臟移植手術的進步及標準化、3.免疫抑制劑的進步、4.快速的診斷及治療胰臟的排斥現象和合併症。根據美國器官摘取與移植網資料(OPTN)及文獻報告，胰腎臟同時移植一年的移植胰臟成功率為86%，腎後胰臟移植一年的移植成功率為80%，單獨胰臟移植一年的移植成功率為78%。這個預後的差別也許是因為胰腎臟同時移植的患者可由腎功能變化而及早得知胰排斥，且可用腎切片來監測胰排斥的診斷和治療效果。臺北榮總自2003年9月起至2023年8月止已完成178例的人體異體胰臟移植，成功率96%。胰臟移植目前在台灣仍屬少見及困難度較高的手術，移植的胰臟一年、五年及十年的存活率分別為98.9%、87.2%及67.8%，而病人一年、五年及十年的存活率分別為96.9%、91.5%及91.5%。成績斐然，未來也會持續努力照顧需要的病患。需要再次強調胰臟移植的適應症，對於有惡性腫瘤者絕大多數並不適用，只有少數例外，請參考台灣胰臟移植的禁忌症列表。 

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胰臟神經內分泌瘤

台北馬偕醫院 腫瘤科 洪家燕/林口長庚 腫瘤科 周文其 主治醫師

2024 二月 02

神經內分泌瘤是指源自神經內分泌細胞產生的罕見腫瘤，根據2020年國健局統計報告，台灣每10萬人中有3.2人診斷罹患神經內分泌瘤。發生於腸道的神經內分泌瘤，以往被稱為類癌腫瘤，但神經內分泌腫瘤也可見於胰臟、肺臟或身體其他部位。雖然神經內分泌腫瘤有許多亞型，但因有著共同組織學特性：帶有特殊的分泌性顆粒能產生神經傳導生物性胺和具內分泌的多肽荷爾蒙。神經內分泌系統包括腦下垂體、副甲狀腺、腎上腺及胰臟小島細胞和外分泌腺實體中的散在細胞等的內分泌腺體。其中胰臟內分泌瘤又被稱為「島細胞瘤」，只有1~2%的胰臟癌患者為神經內分泌腫瘤。

分類

從2010年起，世界衛生組織才開始將神經內分泌腫瘤分類，過去這幾年中經過了幾次更新跟修改，目前主要是根據腫瘤細胞的分化將其分為三類： 

• 良好分化型：進一步可次分化為良性和不確定型 
• 良好分化型：低度惡性 
• 分化不良型：高度惡性，包含大細胞神經內分泌和小細胞神經內分泌腫瘤 

病理組織上的級別程度會依照細胞複製的兩個指標含「有絲分裂數」及「Ki-67指標」來分為低惡性度(G1和G2)及高惡性度(G3)。10倍顯微鏡下可判斷有絲分裂數為小於2、2-20、大於20。Ki-67指標分為小於3%、3-20%、大於20%。分化之定義如下表：

級別	有絲分裂數	Ki-67指標
G1	≤ 2	≤ 3%
G2	2-20	3-20%
G3	≥ 20	≥ 20%

當有絲分裂數Ki-67指標兩著級別不一致時，取較高的級別為主。一般而言，級別越高代表細胞複製速度越快、預後越差。

臨床症狀

胰臟神經內分泌瘤也稱為「島細胞腫瘤」，其中50-75%的胰臟神經內分泌瘤為無功能或無分泌性的，或分泌胰臟多肽類、嗜鉻細胞分泌素A、神經降壓素等不會產生臨床症狀之賀爾蒙。其餘的神經內分泌瘤則會分泌許多不同的賀爾蒙如胰島素、升糖激素、血管收縮腸肽(VIP)等，並產生相關的症候群。若發現胰臟神經內分泌腫瘤，要注意是否有家族史，因其可能合併家族遺傳性的MEN1症候群，常為多發性病灶表現。其中功能性的胰臟神經內分泌瘤不同賀爾蒙所造成之症候群如下表：

症候群	臨床症狀
胰島素瘤(insulinoma)	常導致間歇性低血糖症
胃泌素瘤(gastrinoma)	常見反覆性消化性潰瘍、慢性腹痛及腹瀉
升糖素瘤(glucagonoma)	可能產生高血糖(糖尿病) 、遷移性表皮壞死紅斑症、口角炎、慢性腹瀉等症狀
體抑素瘤(somatostatinoma)	最常見腹痛及體重下降減輕，此外高血糖(糖尿病)、口角炎、脂肪便
VIP瘤(vasoactive intestinal peptide, VIPoma)	慢性大量水狀腹瀉

檢查診斷

若腫瘤為功能性，便會有特殊相對於其所釋放之賀爾蒙造成特別的臨床症狀，例如上表所示的低血糖、反覆性消化性潰瘍或大量水狀腹瀉等；若腫瘤為非功能性，因臨床症狀無特異性，故診斷上相對困難，往往發現時都已經是腫瘤比較大造成壓迫或遠端轉移了。例行檢查包含各種腫瘤可能分泌相關賀爾蒙的檢測，以評估是否為功能性神經內分泌腫瘤。同時也需倚賴全身影像，包含電腦斷層、核磁共振(有些臨床醫師因其對臟器顯影較佳而比較建議)，以及功能性影像，如Ga-68正子掃描，是利用神經內分泌腫瘤所表現的體抑素受體(SSTR)來連結注射入體內的同位素Ga-68進而影像顯影。最後確切診斷還是需要倚賴病理化驗，除基本腫瘤細胞型態外，同時還會參考嗜鉻粒蛋白A和突觸素等特殊蛋白的表現來判斷。

 

治療

胰臟神經內分泌腫瘤手術開刀的準則，主要是根據2017歐洲神經內分泌腫瘤學會及美國國家癌症網絡(NCCN)臨床指引建議若腫瘤<2公分且無功能性分化良好，可考慮觀察追蹤即可。但若≥2公分或有功能性則應考慮手術切除，甚至轉移性患者，在少部分個案可評估減積手術，若可切除9成以上之腫瘤，對症狀緩減和存活均有幫忙。然而美國神經內分泌腫瘤學會則在1~2公分間的腫瘤有所爭議，需要個人化決定醫療決策，包含考量年紀、慢性病、腫瘤生長速度、分化、患者意願等因素，進而建議只有<1公分且無功能性分化良好，可考慮觀察追蹤。

 

手術術式視腫瘤位置主要為胰十二指腸切除、胰臟尾部切除或胰臟保留手術，如挖除手術(enucleation)或中央胰臟切除術等。手術的目的主要是為了減緩因過度賀爾蒙釋放而產生之症狀或因腫瘤造成之壓迫，甚至於防止惡性變化或四處轉移。若病灶<2公分，有些臨床醫師也會考慮替代性的電燒(即射頻燒灼術，RFA)或酒精注射等作為局部控制的方式。

 

若為無法切除或轉移性分化良好之胰臟神經內分泌腫瘤，第一線治療會優先選擇長效體抑素類似物作為緩解性治療。但要注意的是因體抑素類似物有可能會惡化血糖控制，故不用於胰島素瘤患者的治療；在這情況下，胰島素瘤患者一線應該合併飲食血糖控制，配合艾維斯(Diazoxide/Proglycem®，其機轉可直接抑制胰島素的釋放)或給予口服標靶藥物(癌伏妥，Everolimus/Afinitor®)控制。此外，胃泌素瘤因常會發生反覆消化性潰瘍，故初始治療通常會合併給予高劑量氫離子幫浦抑制劑(PPI)做症狀控制。

 

在無法切除或轉移性分化良好之胰臟神經內分泌腫瘤，若疾病惡化或出現症狀，目前研究證據可考慮標靶治療(癌伏妥或舒癌特)、Lu-177同位素治療(PRRT)或化學治療。其中化學治療及Lu-177同位素治療之反應效果較快也較高，若疾病進展快速應優先考慮以此方式先行治療。根據第二期ACRIN臨床試驗2211顯示在一線長效體抑素類似物失效後，化學治療建議給予口服藥物截瘤達(capecitabine, Xeloda®)合併口服藥物帝盟多(temozolomide, Temodal®)，其治療效果(亦即無疾病惡化期)顯著優於帝盟多單方藥物治療。除了化療以外，分化良好之胰臟神經內分泌腫瘤也可考慮Lu-177同位素治療，這治療在有表現體抑素受體的腫瘤，可藉由藥物一端可連結上體抑素受體，藥物藉此辨認腫瘤所在部位，並在藥物另一端帶上Lu-177同位素，以達到小範圍微量輻射腫瘤毒殺的效果。在第三期NETTER-1研究中，PRRT同位素治療相較於高劑量Octreotide在長效體抑素類似物惡化後，可以表現出更好的反應效果，並延長無疾病惡化期及存活期，故美國食品衛生管理局(FDA)於2018年核可PRRT其於神經內分泌腫瘤之治療適應症，台灣隨後在2021年也通過核可，治療方式為每次30分鐘的靜脈注射，每8週為一次療程，共治療4次為完整治療療程。但在台灣，健保尚未給付截瘤達和帝盟多等化學治療或PRRT同位素治療，仍屬自費範疇。

 

最後討論到高分化胰臟神經內分泌腫瘤，可分為比較惡性的神經內分泌癌(NEC G3)和另外一小群相對預後較好一些的高分化神經內分泌瘤(NET G3)。此類腫瘤惡性度極高，因此需搭配高強度治療。若為局部之腫瘤，除了手術切除以外，還需搭配手術前或後之化學治療做為前導或輔助性治療，通常選擇鉑金類藥物(順鉑Cisplatin或卡鉑Carboplatin)和癌妥滅(Etoposide)合併治療4到6次療程，而部分腫瘤較大、局部影響範圍較大或淋巴結受影響之患者(臨床期別T3N1或T4者)還可能考慮化學治療搭配放射線治療。但若為局部無法切除或轉移性腫瘤則以緩解性化學治療為主，化療之處方建議為合併鉑金類藥物和癌妥滅作為標準一線之治療選項，通常以4到6次療程為標準，之後停藥追蹤，但若治療反應效果佳且副作用尚可耐受，有些臨床醫師會選擇持續治療直至無效。

復發通常發生在一線治療停藥後3至6個月，此時若距離一線治療中斷時間不久，就應該考慮進入二線治療，目前尚無標準二線治療藥物建議，但臨床上根據小型研究證據可考慮如單用帝盟多或合併截瘤達等其他化療藥物。目前也有一些免疫治療藥物如保疾伏(Nivolumab/Opdivo®)搭配益伏(Ipilimumab/Yervoy®)或抑癌寧(Durvalumab/Imfinzi®)搭配替西木(Tremelimumab/Imjudo®)等均有相關研究支持可能的療效，甚至在微衛星不穩定(MSI high)或TMB高之患者也可考慮使用吉舒達(Pembrolizumab/Kytruda®)，臨床上約有5%左右的神經內分泌腫瘤之患者可能表現微衛星不穩定的腫瘤特性。但同樣地，大部分的化療藥物或甚至新式的免疫治療藥物都可能面臨到健保無法給付的困境。另外一小群高分化神經內分泌瘤(NET G3)其預後介於神經內分泌癌(NEC)跟分化良好G2神經內分泌腫瘤中間，治療建議類似於分化良好G2神經內分泌腫瘤，局部仍以手術開刀為主，並不需要搭配加強之化學治療。在轉移的情況目前無標準治療建議，但緩解性化學治療(CAPTEM或FOLFOX)、標靶藥物(癌伏妥)或長效體抑素類似物(Somatostatin LAR)均有相關研究證據顯示可能的療效。

結論

胰臟神經內分泌腫瘤的治療因其多樣性而複雜。這種腫瘤有功能性和非功能性之分，還分為分化良好和分化不良，大部分的神經內分泌腫瘤無症狀且生長緩慢，預後不錯，如轉移性的胰臟神經內分泌腫瘤仍有50個月的平均存活期，相較之下，若為分化不良的神經內分泌腫瘤的預後最差，只剩下8~33個月的平均存活期，在台灣統計數據顯示5年存活率為30.2%，且許多有效的治療仍未被健保支付，患者難以接受最理想的治療，影響了預後。

胰臟癌, 衛教專欄 靜態連結網址 引用 (0)

有三高的人要小心了，胰腺癌悄悄盯著你！

保羅

2024 元月 30

胰腺癌已經取代肝癌成為「癌王」，臨床出現症狀診斷時已經是晚期，加上對化學藥物抗藥性，預後極差，五年存活率不到5%。危險因素除了吸菸、飲酒、慢性胰腺炎、家族史和某些遺傳有關以外，「代謝症候群」也是促成者之一。「代謝症候群」是血壓、血脂、血糖、腰圍異常的統稱，胰腺癌到底是「代謝症候群」內哪些因素促成的，目前尚未有明確共識；此外，對於「代謝症候群前期」與胰腺癌的關係也少有人研究。

2020年，韓國慶熙大學，Ryoo博士的研究團隊納入2009 年國家健康資訊資料庫中的 223,138 名沒有胰腺癌的受試者，並追蹤到 2013 年。根據包括高血壓、高血糖、高三酸甘油脂、低高密度脂蛋白膽固和增寬腰圍等代謝項目的數量，分為沒有代謝成分異常的0組，以及1、2、3 和 4-5種數量代謝成分異常共 4 組，探討這些危險因素與胰腺癌的關係。

分析結果顯示，與沒有「代謝症候群」的控制組 (0組) 相比較，1到3種代謝項目異常組也都沒有增加罹患胰腺癌的風險，只有4-5種代謝項目異常組，增加了64%的風險。總之，雖然「代謝症候群」與胰腺癌的發生有關，但是在這一項研究中顯示，只有4-5種代謝項目異常才會增加罹患胰腺癌的風險。

不過最近日本宮下洋平博士的團隊在一項回顧性觀察研究中有不同的結論，其研究結果發表在2023年12月的《eClinicalMedicine》期刊上。

*這一項研究的「代謝症候群」定義與韓國略有不同，以身體質量指數取代腰圍脂肪；同時加上腹部肥胖與「代謝症候群」的任一異常代謝項目結合稱為「代謝症候群前期」。

*2005年，招募了2,707,296名受試者，追蹤40.7個月的結果顯示，有或沒有「代謝症候群」組，罹患胰腺癌風險分別為4.9% 和 3%，也就是有「代謝症候群」組增加了37%的風險。隨著「代謝症候群」的代謝成分異常數量從1種增加到5種共 5 組，胰腺癌的發生率也隨之增加11%、23%、42%、66%和103%，也就是任何一個代謝項目有異常，都會增加風險。即使研究人員排除三年內罹患胰腺癌的受試者，也是得到類似的結果。

在這一項研究中最重大的發現是，腹部肥胖加上「代謝症候群」中任何1種代謝成分異常，即所謂「代謝症候群前期」，都會增加14% 胰腺癌風險。

整體而言，這是一項驗證性研究顯示，「代謝症候群」的任何1種代謝項目異常都與胰腺癌有關。由於胰腺癌的發病率和死亡率幾乎相同，因此胰腺癌的預防比治療更加重要。

抗癌新知, 其他 靜態連結網址 引用 (0)

紅蘿蔔知多少（二）：食用烹調過的胡蘿蔔可以防癌嗎？

保羅

2024 元月 26

2014年以來一些統合分析都顯示，攝取紅蘿蔔可以降低肺癌、胃癌、乳癌和攝護腺癌的發生，然而先前對胡蘿蔔攝取量和癌症發生病率的統合分析僅包括一種癌症類型，並且僅含回顧性的研究。且只有探討胡蘿蔔的攝取量，並沒有客觀評估血漿中α-胡蘿蔔素濃度的檢查。

然而最近英國紐卡斯爾大學研究生Ojobor和高級講師Brandt的研究團隊，統合分析了共52,000 名癌症病例的50 項前瞻性研究，這些研究涵蓋了多種癌症類型（乳癌、結直腸癌、肺癌、攝護腺癌和其他類型），包括廣泛的地理區域（歐洲、美國、亞洲、和其他地理區域），以及包括食物頻率問卷中的胡蘿蔔攝取量、血漿中的α-胡蘿蔔素濃度。研究結果發表在2023年「食品科學和營養領域的批判性評論」期刊上。

分析結果顯示：

・與攝取最低量的受試者相比較，紅蘿蔔攝取量最多者可以降低10% 罹患癌症的風險。

・在包含9,331名例癌症病例的30 項前瞻性研究中，血漿中的α-胡蘿蔔素 ( α-carotene) 濃度可以降低10% 罹患癌症的風險。

・對胡蘿蔔 / α-胡蘿蔔素攝取量的研究顯示，每週攝取1份（60 克）胡蘿蔔，可以降低4 ± 2% 罹患癌症的風險；每週攝取5份（400 克）胡蘿蔔，則可以降低20 ± 10% 罹患癌症的風險。 

・對血漿α-胡蘿蔔素分析，研究人員也發現，與血漿α-胡蘿蔔素濃度最低的受試者相比較，血漿α-胡蘿蔔素濃度最高的受試者，癌症發病率降低20%；而且，血漿α-胡蘿蔔素濃度增加50 μg/L，相當於總體人群癌症發病率降低 9 ± 7%。

此外，胡蘿蔔攝取量不受不同地理區域、不同類型癌症的影響，胡蘿蔔攝取量愈多，癌症發病率愈低。

在第一篇文章我們談過，烹調過的紅樓胡蘿蔔，其中的防癌化合物聚乙炔會失去生物活性，只有食用生胡蘿蔔才有癌症預防作用。但前述這項統合分析，都是以烹調過的胡蘿蔔作為研究資料，那為什麼還是有防癌的作用呢？

胡蘿蔔中發現的五種植物化合物，即酚類、類胡蘿蔔素、聚乙炔、番茄紅素和抗壞血酸，這些化合物具有抗氧化、抗炎、血漿脂質調節和抗腫瘤特性，有助於降低癌症和心血管疾病的風險。然而酚類、聚乙炔和抗壞血酸經過高溫和長時間烹調則會被嚴重破壞，只有類胡蘿蔔素和番茄紅素的大部分活性可以保存下來，而這兩種都具有防癌的作用。

總而言之，烹調過的胡蘿蔔所具有的防癌化合物與生胡蘿蔔的防癌化合物不同，前者以胡蘿蔔素和番茄紅素為主，而後者是聚乙炔。因此不論攝取烹調過或生胡蘿蔔，皆可以達到防癌效果。

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胰臟癌的放射治療與重粒子治療

臺北榮總 重粒子及放射腫瘤部 藍天立/賴宜君主治醫師

2024 元月 25

胰臟簡介

胰臟是位於身體中心一個長約15公分，寬約3公分的條狀器官。在一般站立姿勢中，橫臥於胃的正後方，並與十二指腸相鄰。胰臟是屬於消化系統中的一個重要器官，有別於大部分消化道的空腔構造，胰臟是由腺體所組成的一個分泌器官，負責分泌消化液以協助人體的消化功能能正常運作。

胰臟分泌的酵素主要有兩種類型，第一種為富含消化酶的胰液，第二種為調控血糖的胰島素及升糖素。胰液主要由胰臟腺泡所分泌，經過胰導管進入十二指腸發揮作用，包含蛋白酵素、醣酵素、脂肪酵素，使食物進入小腸之後能更有效率的進行吸收。胰島素及升糖素則是調控體內的血糖，特別是在進食之後會分泌胰島素，讓多餘的血糖能轉換成肝醣做為身體儲存的能量。若這項功能失去作用，就會發生我們常聽到的糖尿病。

 

胰臟癌

109年國健署所公布的癌症登記報告，胰臟癌在國人癌症發生率中排名男性第12，女性第13，每年約有3000人診斷胰臟癌。然而，由於早期不易發現，造成當開始出現症狀才診斷胰臟癌時，通常已經是第三期以上或無法進行手術。這項特性使胰臟癌在國人的癌症死亡率當中排名男性第8，女性第5，每年將近2500人因為胰臟癌死亡。

 

胰臟癌在男性相對發生率比女性還高，最常見於60歲以上的人。在所有風險因子中，慢性胰臟反覆發炎是最容易造成胰臟癌的族群。其他常見風險則包括重度飲酒、吸菸、肥胖，以及糖尿病的患者。另外，胰臟癌患與遺傳性疾病有關，10%的遺傳史。

 

大部分的胰臟癌患者在早期不會有任何症狀，而是在進行身體檢查時意外發現腫瘤。而當有症狀發生時，最常見的表現為上腹部疼痛，且疼痛感甚至會蔓延至後背部。此疼痛感將在進食後特別明顯，並且在特定姿勢(如身體蜷曲或側躺時)會有疼痛的改善。體重減輕及疲倦感也是胰臟癌常見的症狀，有高達8成的病人在診斷時有這些症狀發生，但因為這類型的特異性較低，而常常被患者所忽略。除了以上症狀之外，根據胰臟癌的不同位置也會有不同的症狀表現。

 

治療方式、放射治療與重粒子的適應症

胰臟癌的標準治療方式為手術治療，但實際上診斷時只佔四分之一的患者能進行手術。若經評估後無法進行手術時，則會根據胰臟癌的局部血管侵犯性以及是否有淋巴及遠端轉移來決定後續的治療。由於近年來化療藥物快速的進展，陸續有不同化療配方的臨床試驗，讓化療在無論是根治性治療或是緩和性治療都佔有一席之地。有一部分胰臟癌患者在診斷時，外科醫師評估為有機會手術，但與血管之間的侵犯關係不明確時，會先採用化療之後再進行手術的方案。

 

一般聽到的放射治療是使用直線加速器產生高能量光子，並透過射束打入體內造成腫瘤的DNA被破壞，而達到腫瘤控制的目的。光子治療已超過百年，有非常多的文獻都證實了放射線治療腫瘤扮演不可或缺的重要角色。隨著近年來電腦科技的發展，於20世紀末期發展出需要由大量電腦運算才能達成的強度調控放射治療及弧形調控放射治療。這兩種技術透過放射強度的改變及多葉式準直儀對照野的塑形，而達到大幅降低正常組織接受到的放射線劑量的目的。然而，光子治療的新科技依舊無法改變光子射束行徑路線上劑量累積的物理特性；而最新一代的粒子治療，便是透過包含質子、碳離子等粒子在路徑末端釋放出大量能量的特性，而大幅度的降低正常組織的照射劑量。因此透過粒子治療所產生的劑量分佈優勢並減少正常組織的副作用，就在這個 ”能與癌症長期和平共處” 的時代中，扮演跨時代的重要角色。

 

放射治療在胰臟癌的角色主要分為三個層面。以下根據不同情形呈現胰臟癌病人在治療的決策中，放射治療使用的情形：

第一種是使用於無法開刀的胰臟癌患者。胰臟癌不能開刀的因素有非常多，大致上可以歸類為重要血管侵犯、多重共病症或年紀太大所連帶產生的麻醉及手術失敗風險。對於這類型的患者，放射線治療搭配化學治療能提供非常有效的腫瘤控制效果。由於血管及神經等組織對放射線耐受性較高，因此適當的放射劑量可以順利抑制腫瘤的生長。放射線的技術包含使用光子治療及粒子治療。光子又細分為一般放射治療及立體定位放射治療技術。前者的治療次數約25-30次，而後者則是採用低分次、高劑量、高精準度的放射線照射，總共次數約5-8次。目前，立體定位放射治療技術並不在健保給付的適應症中，自費的金額則約10-15萬元。然而，胰臟癌本身有對放射性抵抗力較強的特性，因此傳統光子治療有時候會發生在控制住腫瘤一段時間之後，仍然在追蹤的過程中發現復發的情形。

 

臺北榮總重金引進的重粒子設備是日本日立重工所製造的，其機型與大阪重粒子中心幾乎相同，因此他的有效性及安全性，可經由日本20年的重粒子臨床經驗及多篇國際論文所證明。其關鍵因素在於碳離子對於腫瘤的破壞力更強，且對於缺氧癌症幹細胞有更強大的殺傷力。這個特性在胰臟癌治療當中，優勢特別明顯，日本厚生勞動省自2022年開始，將重粒子治療納入胰臟癌治療的健保部分負擔項目當中。台北榮總重粒子癌症治療中心於2023年5月開幕，而為了使民眾能夠接受到最好的治療，更規劃多位醫師、物理師、放射師至日本大阪重粒子中心(HIMAK)及千葉國立放射線醫學綜合研究所醫院(QST hospital)進行3個月至1年的訓練。目前10月為止，臺北榮總重粒子中心已治療近30位胰臟癌患者，除了控制率佳之外，有部分患者由診斷時不能開刀，在重粒子治療過後腫瘤縮小而接受外科醫師評估過後變為可以開刀，甚至在手術後的病理報告中，也有胰臟癌切下後發現癌細胞完全消失的案例。治療目前為總共12次，一週4次的治療模式，搭配影像導引及呼吸調控技術，整個療程花費約150萬元。台北榮總重粒子中心將持續為胰臟癌患者提供最精準，最先進的治療方式，並在累積經驗的同時，不斷優化治療模式，與其他專業科別更緊密的合作，已成為國際上數一數二的胰臟癌整合醫療團隊治療中心。

 

第二種放射治療是用於胰臟癌手術後仍然有殘存腫瘤的患者。這類患者在外科醫師於安全的前提下最大範圍廓清腫瘤及相關淋巴結之後，於病理科醫師的專業判斷下認為手術切緣可能有殘存腫瘤，而造成復發的風險較高。此時，外科醫師就會將患者轉診至放射腫瘤科及化學治療內科進行後續治療的評估。透過術後放射線治療的處置，目前有多項臨床證據皆顯示對於胰臟癌的局部控制能達到顯著的改善。由於這類患者大多沒有肉眼可見的殘存腫瘤，因此採用一般的光子治療便足以讓局部的控制率達到預期的效果。

 

第三種放射治療是用於轉移性胰臟癌的患者。當胰臟癌轉移至骨頭或是其他部位時，有時會產生疼痛或是不同類型的副作用。放射治療對於轉移性胰臟癌的疼痛控制效果非常好，大約有7-8成的患者在接受放射線治療之後對於疼痛都能有顯著的改善。透過放射治療，末期癌症患者的生活品質能非常有效的提升。

 

結語

胰臟癌是所有癌別當中最棘手的腫瘤之一，除了因為初期症狀不明顯而導致診斷時已經是末期的狀況之外，對於一般光子治療的抗性也是部分治療患者在追蹤的過程中產生復發的原因之一。最先進的重粒子設備，在目前的臨床經驗中，對於局部的控制率有明顯的提升，成為下一個時代胰臟癌治療的最佳利器。

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胰臟癌的內科治療簡介

臺北榮總 腫瘤醫學部腫瘤內科 姜乃榕醫師

2024 元月 19

近年來，台灣胰臟癌的發病率逐漸上升，每年約有近2000位新的胰臟癌病患被診斷出來。然而，約六到七成的患者在診斷時已處於局部晚期或轉移期的狀態，手術在此時並不是第一優先的選擇。胰臟位於後腹腔，位置較深層，緊鄰著重要器官，如膽道、十二指腸、胃和脾臟，且附近很多淋巴結及重要的血管經過，增加了手術的困難度。因此，如何提高胰臟癌的全身性治療的效果，成為研究的重要議題之一，本文將探討全身性治療在處理胰臟癌中的角色，包括化學治療、標靶治療和免疫治療。

化學治療

長期以來，化學治療一直是胰臟癌治療的主要方式，然而，胰臟癌的化學治療效果通常比其他腫瘤差，這其中的原因不僅包括胰臟癌細胞本身具有高度的抗藥性，還包括胰臟癌細胞周圍存在大量密集的結締組織，使藥物難以進入腫瘤。此外，許多病患在診斷時，身體狀況通常相對較差，例如進食困難，伴隨疼痛、黃疸和糖尿病等問題，這些因素導致病患在接受化學治療時，副作用較明顯，導致劑量需要降低，或容易延遲治療。因此，在選擇胰臟癌治療藥物時，不僅需要考慮治療效果，還需根據病患的身體狀況和耐受性來選擇適合的藥物，以獲得最佳的治療效果。近年來，多種複合藥物組合的化療方案相對於單一藥物可以更明顯地縮小腫瘤的大小，並顯著延長整體存活時間。

 

化學治療的目的，依病患的病況跟使用時機，可分為術前前導性治療，術後輔助性治療及緩解性治療。

• 術前前導性治療適用於臨界可切除的腫瘤，因其與重要血管太過靠近，經過治療後可能將腫瘤變成可以切除乾淨的情況，進而延長存活的時間。一般來說術前前導性治療會先進行二到三個月後，先以電腦斷層或核磁共振評估腫瘤縮小的情形是否足夠，再決定要繼續化療或進行手術。
• 術後輔助性治療的目的在於預防術後復發及延長存活的時間，適合用於開完刀後病理分期為第二期以上或併有淋巴結轉移的情況，一般來說術後輔助性治療約為半年。
• 緩解性治療主要用於晚期無法開刀或是有遠端轉移的情況，利用藥物治療的方式減緩病情惡化的速度，進一步使腫瘤縮小，緩解癌症造成的不適，並增進生活品質。通常緩解性治療會持續進行到病人無法耐受或發生抗藥性時，醫師會再跟病患討論調整劑量或更換藥物當作下一線的治療。根據過去經驗，第四期轉移病患約有6-10%的機會可因藥物治療效果顯著，腫瘤縮小到可以接受手術。

化學藥物種類和處方主要有下列幾種組合：

健擇(Gemcitabine)：可單方或與其他藥物一起合併使用，副作用並不會過於嚴重。常見副作用為倦怠、白血球下降、血小板下降、皮膚紅疹等。此藥物可用於術前前導性治療、術後輔助性治療，或緩解性治療，也常與放射治療合併使用。健保給付範圍為可用於無法手術切除或轉移性的情況，當作術後輔助性治療時則需自費使用。

 

愛斯萬(TS-1)：為一種口服化療藥品，常見的副作用為：口腔黏膜炎、腹瀉、皮膚疹及手足症候群等副作用。此藥用於術後輔助性治療或在放射治療期間時常單獨使用，用於前導性或緩解性治療時較常與其他藥物合併使用。健保給付範圍為用於無法手術切除或轉移性的情況，當作術後輔助性治療時需自費使用。台灣自己所進行的臨床試驗有使用TS-1和口服葉酸 (Folina；芙琳雅)加上Gemcitabine (稱為改良性GSL處方)，作為70歲以上老年胰臟癌的第一線治療，結果顯示有約30%的腫瘤縮小率，且副作用不高，對於年紀大的病人是一個很好的治療選擇。另一個台灣自己研發的SLOG處方，是使用TS-1、Folina、Oxaliplatin和Gemcitabine在無法開刀或轉移性的病人，約有40%的腫瘤縮小率，且副作用尚可接受，SLOG處方目前也常被當做術前前導性治療，但Oxaliplatin用於SLOG處方時沒有健保給付。

 

亞伯杉 (Abraxane；Nab-paclitaxel)：此藥物是將紫杉醇(paclitaxel)與奈米顆粒的白蛋白結合，藉以增加藥物進入腫瘤的能力，常見的副作用為白血球和血小板降低、食慾減退、落髮以及周邊神經病變等。目前健保給付範圍只給付在其當作轉移性胰臟癌的第一線治療，且必須跟Gemcitabine(AG)合用。最近在一些第二期的臨床試驗顯示，AG加上順鉑(Cisplatin)或加上愛斯萬後變成三種化學藥物合併使用的處方時，則可以進一步提高腫瘤縮小率，但副作用會稍微高一些，包括血球下降、疲倦、口腔黏膜炎及週邊神經病變)，需在體能較好的病人上使用。

 

FOLFIRINOX：這是一個三種化學治療藥物合併使用的處方，其中所使用的藥物有: Irinotecan (抗癌妥), Oxaliplatin, Fluorouracil(服樂癌)和Leucovorin，施打時間較長，約48到50個小時，需要住院施打或背著奶瓶幫蒲回家滴注，滴注完成後需再回來醫院拆針。此處方具有約40%的腫瘤縮小率，但副作用比例較其他處方高，包括白血球和血小板降低低下、食慾減退、噁心嘔吐及周邊神經病變等問題。使用時應考慮病患本身的體力與病況，也需要病友及家屬的照護與合作。此處方可當作術前前導性治療、術後輔助性治療，或緩解性治療，但健保給付範圍只能用於轉移性胰臟癌的第一線緩解性治療，其餘狀況使用時Irinotecan及Oxaliplatin需自費。

安能得(Onivyde；Nanoliposomal irinotecan)：此藥物概念為老藥新包裝，是利用奈米微粒脂肪包覆上萬個Irinotecan，目的在於增加藥物濃度及藥物通透的機會。對於之前接受Gemcitabine為主的處方 (例如AG或GSL)後產生抗藥性時，可使用Onivyde加上Fluorouracil和Leucovorin注射液，上述情形使用此處方時是健保給付的範圍。加上Onivyde後，相較於單獨使用Fluorouracil和Leucovorin注射液，可顯著增加腫瘤縮小的比例與延長平均存活的時間。

 

標靶治療

標靶治療雖然在多種癌症的治療上發揮效果，然而在胰臟癌的發展卻較為緩慢，目前在第一線治療中尚無明確角色，主要應用於維持性治療或後線治療。精準醫療中最主要的部分就是使用腫瘤相關基因次世代定序來找尋致病的基因變異，並根據其變異來尋找相對應的標靶藥物。在胰臟癌中最常見基因變異為KRAS促癌基因的突變，其中KRAS G12C的突變具有相對應的標靶藥物：Sotorasib (洛滿舒)，但KRAS G12C只占胰臟癌的1~2%，可適用的病人並不很多。而針對KRAS其他位點 (例如G12D或G12V)的廣效RAS抑制劑則還在臨床試驗測試中，若之後能成功則為胰臟癌治療的一大突破。其他更少見的突變，如NTRK、RET或NRG1基因融合和BRAF V600E突變等，在近期臨床研究中已被證實，有相對應且有效的標靶藥物可應用在晚期胰臟癌治療。

 

另一個被美國食品藥品管理局核准的口服標靶藥物為Olaparib (令癌莎)，應用於具有BRCA 1/2生殖系突變的晚期或轉移性胰臟癌病人，是屬於一種先天性的遺傳突變，其發生率約為 4~7%。研究顯示此群病人對鉑金類藥物 (Cisplatin或Oxaliplatin)較有效，若一線治療使用鉑金類藥物有效，且腫瘤獲得控制能在四個月以上的話，則能夠停掉化療而接續使用Olaparib作為維持性治療，單獨使用口服藥也比持續使用化療輕鬆，有較好的生活品質，但此藥目前尚未有健保給付。因此，從精準醫學的角度，每個晚期胰臟癌的病人都應該要進行完整的腫瘤基因分析及遺傳性BRCA 1/2基因檢測，才能更精準的挑選標靶藥物給適合的病人使用。

 

免疫治療

免疫檢查點抑制劑，例如PD-1/PDL-1或CTLA-4抑制劑，是近年來癌症重要的治療策略之一，並且已經改變了多種癌症的治療方式，但在胰臟癌方面卻療效不彰，主要因為胰臟癌細胞的免疫抗原性較差，以及其腫瘤微環境具有免疫抑制的作用，使得免疫治療無法發揮太大的療效。免疫檢查點抑制劑需在特定具有微衛星不穩定高（MSI-H）的群族才具有較好的療效，然而在胰臟癌中，MSI-H的盛行率約為不到1%。故目前的臨床研究朝向組合治療策略，將免疫療法與化療、癌症疫苗或放射治療合併使用。

 

根據近日刊載於權威期刊中的一個小型臨床試驗顯示，從胰臟癌病患開刀移除的腫瘤檢體抽取DNA進行分析，然後運用大數據人工智慧軟體預測出病人可能會產生免疫力的抗原，將其萃取出來放大，再注射回人體，引發過敏反應產生抗體，來預防癌細胞的復發，即所謂的個人化的癌症疫苗，希望未來可以在臨床上實際應用。

 

結論

由於全身性藥物治療的進步，使得胰臟癌病患比之前的年代有更多的選擇及更好的治療效果。新的複方治療藥物的排列組合，或與放射治療 (質子或重粒子)互相搭配，可以更有效控制或縮小腫瘤，進一步有機會進行手術，將腫瘤切除乾淨。此外，藉由腫瘤相關基因次世代定序的技術及應用，可以更精確地根據基因變異的結果來挑選更適合的標靶藥物，為後線治療提供更多的指引。免疫治療在胰臟癌的應用雖然還屬於較有限的階段，但仍有許多基礎研究跟臨床試驗正在進行。病患也應積極與醫師溝通討論治療方式，可了解和參與適合的臨床試驗，接受更多的治療機會。

胰臟癌, 衛教專欄 靜態連結網址 引用 (0)