何杰金氏淋巴瘤手冊
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1前言
2淋巴腺的構造與功能
3什麼是何杰金氏淋巴瘤
4流行病學
5發生成因
6何金氏淋巴瘤症狀
7診斷方法
8何杰金氏淋巴瘤分類
9何杰金氏淋巴瘤分期
10何杰金氏淋巴瘤治療
11治療策略
12藥物介紹
13治療後的急性不良反應
14治療結束後的追蹤監測
15結語
一、前言
惡性淋巴瘤是一種血液惡性腫瘤，起源於淋巴結內的淋巴細胞異常增生。與白血病不同，屬於淋巴組織的癌症，可分為非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）和何杰金氏淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma），本手冊主要是介紹何杰金氏淋巴瘤。
根據衛福部統計惡性淋巴瘤是台灣第9大癌症死因，發生率排名第10位，台灣男、女性非何杰金氏淋巴瘤發生率在全癌症排名佔第10位，而何杰金氏淋巴瘤排名分別為第25位和第29位。
這本衛教手冊旨在為您提供有關何杰金氏淋巴瘤疾病的認知及治療的資訊，幫助您瞭解治療的選擇及注意事項，希望這本衛教手冊能夠幫助您做出更好的治療決策，通過共同努力，我們可以戰勝癌症！。如果您對本手冊有任何意見或建議，請隨時與我們聯繫。
二、淋巴腺的構造與功能
每個人的身上都有許多淋巴結，而淋巴結比較集中的位置，包括頭頸部、腋下、鼠蹊部、縱膈腔、以及後腹腔等。淋巴結是一個細管組成的網路，所以舊稱淋巴腺，它們的功能是可以將淋巴液（淋巴球）和白血球輸送到所有組織中，提供養份及水份，並過濾、清除壞死的細胞碎片、細菌及其他異物。
當引流到該淋巴結的區域有感染源侵入時，該區的淋巴結就會跟著腫大、發炎，例如門診最常見到的扁桃腺炎，就常伴隨著頸部淋巴腺腫大的情形。
三、什麼是何杰金氏淋巴瘤
淋巴結腫大可以是正常的淋巴組織因為受到外界抗原的刺激（例如感染）而增生，也可以是癌細胞增生或轉移所造成。若在鎖骨上方、縱膈腔、或腹腔等不尋常處發現淋巴結腫大，或是頸部、腋窩、或鼠蹊部的淋巴結持續腫大且超過一公分，摸起來堅硬、不痛且用手觸診時不易產生滑動，而且在全身多處發現淋巴結腫大時，則惡性腫瘤的機會大增。
如女性在腋下淋巴出現腫塊，首先要考慮是不是乳癌合併腋下淋巴結轉移，必須立刻就醫安排進一步的檢查。如果造成淋巴結腫大的原因，是由於淋巴球，這種疾病就叫做惡性淋巴瘤，它是一種血液惡性腫瘤，俗稱淋巴癌。與白血病不同，淋巴瘤起源於淋巴結內淋巴細胞的異常惡化增生，即淋巴組織所發生的癌病。惡性淋巴瘤在組織學上可以分成兩大類，何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤。
何杰金氏淋巴瘤必須以活體組織檢查法確定診斷，亦即由外科醫師將可疑的結節整個切除或取下部份組織，在顯微鏡下證實有何杰金氏淋巴瘤之組織病理學診斷，並確定其組織亞型。
| 項目 | 何杰金氏淋巴瘤 | 非何杰金氏淋巴瘤 |
|---|---|---|
| 起源細胞 | B細胞 | B細胞，T細胞和NK細胞 |
| 位置 | 好發頸部、胸部和腋下等上半身等淋巴結 | 好發身體中存在淋巴組織的任何部位，包括器官、腦部和骨髓等 |
| 擴散模式 | 連續性 非連續性 | |
| 異質性 | 同質性，有2種主要亞型 | 異質性，有60多種亞型 |
| 診斷年齡 | 何杰金氏淋巴瘤的發病年齡有兩個高峰期：最常見於成年早期（15至30歲之間）和成年後期（55歲及以上）被診斷出來。 | 罹患非何杰金氏淋巴瘤的可能性會隨年齡增長而增加。它最常見於60歲及以上老年人 |
| 風險因素 |
| |
四、流行病學
近年來，台灣淋巴瘤的發生率有逐漸增加的趨勢。根據衛生署的統計，2021年在台灣的淋巴瘤約占所有癌症的3.5%。其非何杰金氏淋巴瘤和何杰金氏淋巴瘤分別占全部惡性腫瘤發生個案數的2.60%和0.18%。台灣男、女性非何杰金氏淋巴瘤淋巴瘤在癌症的發生率排名都在第10位；何杰金氏淋巴瘤排名分別為第25位和第29位。
非何杰金氏淋巴瘤和何杰金氏淋巴瘤死亡人數占分別占全部惡性腫瘤發死亡人數的2.61%和0.03%。非何杰金氏淋巴瘤死亡率的排名男、女性都在第9位；何杰金氏淋巴瘤死亡率的排名於男性為第36位、女性為第38位。在歐美地區20%以上的淋巴癌是何杰金氏病，而在台灣只有佔5.02%（共計214人）。
何杰金氏淋巴瘤是一種不常見但高度治癒的淋巴結和淋巴系統癌症。罹患有何杰金氏淋巴瘤的人預後比較其他癌症更佳。何杰金氏淋巴瘤的發病年齡有兩個高峰期：15至30歲之間或55歲以後被診斷出來，它也是15至19歲青少年中最常見的癌症。
五、發生成因
- 家族史：何杰金氏淋巴瘤常可在家族史中發現，遺傳因素可能也是原因之一。
- 免疫系統缺損：免疫系統的缺損有關，如長期服用免疫抑制劑的患者或罹患自體免疫疾病。
- EB病毒：何杰金氏淋巴瘤病例與Epstein-Barr（EB）病毒有關。在何杰金氏腫瘤細胞、何杰金氏-里德-斯滕伯格細胞（Reed-Sternbergcells）中可以找到殖株（clone）病毒基因組。何杰金氏淋巴瘤在第三世界國家約80%以上與EB病毒相關，反之，在西方現代化國家則只有不到30%，而且以小結節硬化型為主。台灣約有44%的何杰金氏淋巴瘤患者也會檢測出EB病毒（EBV）陽性，其中以小結節硬化型最多，佔68%。
- HIV病毒：愛滋病的HIV病毒感染容易影響到體內的淋巴球，不只造成免疫力低下，也容易引起何杰金氏淋巴瘤。
- 其他因素：社會經濟地位和其他環境因素似乎也會增加患何杰金氏淋巴瘤的風險。
六、何杰金氏淋巴瘤症狀
臨床上常出現頸部、腋窩或是鼠蹊部的淋巴結腫大，而臨床症狀主要視腫瘤所在部位而定，例如頸部或縱膈腔的淋巴結腫大，會造成胸部不適或咳嗽；如果發生於腦部則會呈現頭痛、嘔吐或其他神經症狀等症狀。此外，也可能會伴有不明原因的發燒、夜間盜汗、不明原因的體重下降且持續的疲勞、及皮膚搔癢等六大症狀。
七、診斷方法
組織學是建立診斷的必要步驟，故切除淋巴結切片檢查是診斷何杰金淋巴瘤最精確的方法。如懷疑為癌症所造成的淋巴結腫大則必須做切片檢查，切下的組織經過染色後在顯微鏡下觀察後才能診斷。
另外，還必須接受許多檢查以求早期診斷，包括血液抹片及常規檢查、喉頭及血液培養、細菌培養、結核菌素試驗、骨髓穿刺、胸部X光檢查、電腦斷層掃描、核磁共振掃描、正子電腦斷層等以進行腫瘤的分期，還要做心臟和肺部功能檢查。，這有助於確定他們是否可以接受某些化療藥物。
有時身體出現淋巴結腫大未必一定就是癌症，例如於門診常見到扁桃腺發炎的病患常會合併暫時性的頸部淋巴結增生，於服用藥物發炎情況改善後，其頸部腫大的淋巴結也會隨即消失。於手、足部受傷感染之情況下有時也會出現腋下或鼠蹊部淋巴腺腫大的情況，於細胞學或切片檢查則可以發現其淋巴細胞會出現「反應性增生」的情形，於傷口改善後，其淋巴結也就自然地消失了。此外，台灣是結核病的好發地區，有時淋巴結腫大係由於結核菌感染所造成，也必須做列入鑑別診斷之一。
八、何杰金氏淋巴瘤分類
何杰金氏淋巴瘤可分為典型何杰金氏淋巴瘤（cHL）及非典型的結節性淋巴細胞為主型何杰金氏淋巴瘤（NLPHL）。在典型何杰金氏淋巴瘤中，腫瘤細胞主要由源自成熟B細胞的Reed-Sternberg（RS）細胞存在。它約佔所有何杰金氏淋巴瘤病例的90%，可以進一步細分為四種不同的亞型。
血典型何杰金氏淋巴瘤
結節硬化型（NSCHL）結節硬化型（NSCHL）：主要發生於年輕成人，是最常見的典型何杰金氏淋巴瘤類型，約佔開發國家所有經典何杰金氏淋巴瘤病例的70%。超過80%的結節硬化型患者會出現胸部中央淋巴結腫大，約50%的患者出現直徑大於10公分的淋巴結。
富合淋巴球型（LRCHL）
在孩童較常見，約佔經典何杰金氏淋巴瘤病例的5%，腫瘤通常發生在上肢，通常縱隔區域不受影響。經淋巴球型腫瘤在顯微鏡下可見分散的何杰金氏-里德-斯滕伯格細胞（Reed-Sternbergcells）和小淋巴細胞組成。這種典型何杰金氏淋巴瘤亞型採用現代多重化療方法治療，其預後最有利。
混合細胞型（MCCHL）常發生於老年人，是第二常見的典型何杰金氏淋巴瘤形態，占美國典型何杰金氏淋巴瘤病例的20-25%，混合細胞型在HIV陽性患者和居住在發展中國家的患者中更常見。據報導，約75%的MCCHL病例曾經感染過EB病毒。雖然這種亞型可以影響任何淋巴結，但它通常影響上肢淋巴結。這種經典何杰金氏淋巴瘤亞型在採用現代多重化療方法治療時預後最有利。
淋巴球缺乏型是最不常見的典型何杰金氏淋巴瘤亞型，在北美和歐洲僅佔所有典型何杰金氏淋巴瘤病例的不到1%，它常見於愛滋病毒感染者和開發中的國家。在淋巴結的顯微鏡檢查中，多形性RS細胞豐富，具有廣泛的纖維化和很少的反應性淋巴細胞，稱為網狀淋巴細胞。淋巴球缺乏型比其他CHL亞型患者更常出現播散性疾病，在診斷時更可能處於晚期，並且經常影響腹部、肝臟、脾臟和骨髓的淋巴結。也經常侵犯到骨髓，導致血球減少。大多數患者出現全身「B」症狀。此外，與其他典型何杰金氏淋巴瘤亞型相比，這些患者的延遲診斷，通常與預後差有明顯著相關。
結節性淋巴細胞為主型何杰金氏淋巴瘤（NLPHL）
結節性淋巴細胞為主型何杰金氏淋巴瘤以爆米花形狀的細胞而聞名，在開發國家中是最不常見的非典型何杰金氏淋巴瘤亞型。病例的不到1%。淋巴球缺乏型可以發生在任何年齡，儘管它在老年人中比年輕人更常見。此外，男性約佔所有新診斷的75%，生長緩慢。隨著時間的推移，它可以成為一種快速生長的非何杰金氏淋巴瘤（NHL）類型，稱為瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
九、何杰金氏淋巴瘤分期
確定診斷後仍需進行癌症分期檢查，包過抽血檢查如血球檢查、肝腎功能檢查、及影像檢查如胸部X光、腫瘤部位電腦斷層檢查、核子醫學，也必須做骨髓等檢查等。該疾病採用Ann-Arbor分類系統的分期方式。
A、B、E、S、X分類法
除了上述分期外，考慮何杰金氏淋巴瘤的危險因素，進一步分類，可能需要更強化的治療。用字母A、B、E、S或X表示。
A沒有呈現B症狀。
B出現B症狀，例如發燒、過去六個月內體重減輕超過10%且未節食和／或夜間盜汗。
E何杰金氏淋巴瘤已轉移到淋巴系統以外的器官或組織。
S在脾臟中檢測到HL細胞。
X表示直徑超過10cm的淋巴結的患者。
十、何杰金氏淋巴瘤治療
全身性治療
淋巴瘤患者在結束治療以前也希望能夠跟醫生配合減少治療的不良反應。
- 需要接種疫苗以保護患者在癌症治療期間免受疾病侵害，包括流感疫苗、肺炎鏈球菌疫苗。目前新冠病毒流行還沒有結束，還是要接種新冠疫苗，特別是老年患者。治療中的病人接受疫苗請與醫師討論。
- 戒菸禁酒，若有吸菸，請向醫師尋求協助戒菸。
- 大部分人接受的化療不太可能導致不孕。然而，如果接受可能損害生育能力的治療方案，則可以在治療前儲存精子或卵子，保存生育力。
通常何杰金氏淋巴瘤的治療以化學治療合併放療，可以獲得不錯的效果。然而，儘管這些治療方法有效，但其中許多藥物都具有顯著的毒性，可能導致患者的長期後遺症及死亡。這些治療的一些不良反應可能包括骨髓抑制和對生育能力的影響，具體取決於所使用的特定藥物。
多重化療組合可以獲得很好的緩解率，特別是MOPP（mechlorethamine、vincristine、procarbazine和prednisone）方案，即使在晚期典型何杰金氏淋巴瘤患者中也是如此。另一種值得注意的何杰金氏淋巴瘤多重治療方案ABVD[包括Adriamycin（doxorubicin）、Bleomycin、Vinblastin和Dacarbazine]，其緩解率與MOPP相似，而ABVD毒性較小，目前已經取代MOPP。
NCCN治療指引
依據美國國家綜合癌症網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指引，何杰金氏淋巴瘤的治療方案如下：
第一線治療藥物（起始治療）- 放射治療：通常與化學治療合併使用。常見副作用是疲倦、皮膚反應，其他副作用則因照射部位而有所不同。如腫瘤在縱膈腔，可能會出現食道黏膜受損情形。
- 化學治療：
- ABVD：包括adriamycin（doxorubicin）、bleomycin、vinblastin、和dacarbazine。
- AVD：adriamycine、vincristine、和dacarbazine。
- BEACOPP：bleomycin、etoposide、adriamycine、cyclophospha-mide、vincristine、procarbazine和prednisone。
- 標靶藥物：
- Rituximab
- 抗體藥物複合體：
- Brentuximabvedotin（BV）
- 化學治療
- DHAP：dexamethasone+cisplatin+high-dosecytarabine。
- Gemcitabine+bendamustine+vinorelbine。
- GVD：Gemcitabine+vinorelbine+liposomaldoxorubicin。
- ICE：ifosfamide+carboplatin+etoposide。
- IGEA：ifosfamide+Gemcitabine+vinorelbine。
- 抗體藥物複合體
- Brentuximabvedotin（BV）
- Brentuximabvedotin+bendamustine
- Brentuximabvedotin+ICE
- 免疫治療藥物
- Pembrolizumab
- Pembrolizumab+GVD
- Nivolumab+Brentuximabvedotin
- Nivolumab+ICE
- 造血幹細胞移植：對於治療無反應（難治性）或治療後復發的典型何杰金氏淋巴瘤，建議使用自體或異體造血幹細胞移植。
- 免疫治療藥物，如PD-1檢查點抑製劑，也可能適用於某些何杰金氏淋巴瘤患者。
十一、治療策略
年齡18-60歲成年人
典型何杰金氏淋巴瘤（cHL）
早期（I-II期）典型何杰金氏淋巴瘤治療- 早期典型何杰金氏淋巴瘤風險較低，但是也有一部分患者屬於高風險，可能在治療更加困難或預知預後較差。治療部分取決於癌症是否有以下任何危險因素：包括淋巴結或胸部有直徑超過10公分的大型腫瘤、B症狀、紅血球沉降速率增加、且淋巴腫瘤侵犯超過3個區域。
- 低風險（low-risk）的IA期和IIA期亞組（沒有局部大型腫瘤）：如果沒有症狀，可以觀察，或給予腫瘤侵犯部位放射治療（ISRT）。
- IB期和IIB期，或有直徑超過10公分的大型腫瘤的IA期，以及有大型腫瘤或不連續的結節的IIA期高風險（highrisk）亞組：使用化學治療+合併ISRT或ISRT。
給予ABVD化學治療或brentuximabvedotin+AVD治療，或BEACOPP治療，除化療外還可能加上放射治療。
結節性淋巴細胞為主型何杰金氏淋巴瘤（NLPHL）
早期（I—II期）結節性淋巴細胞為主型何杰金氏淋巴瘤（NLPHL）治療：
- 沒有局部大型腫瘤的低風險IA期和IIA期亞組，放射治療是首選治療方法。
- IB期和IIB期，或有直徑超過10公分的大型腫瘤的IA期，以及有大型腫瘤或不連續的結節的IIA期高風險亞組：使用化學治療加上Rituximab標靶藥物，以及合併ISRT，或單獨使用Rituximab標靶藥物。
- 晚期的III-IV期的結節性淋巴細胞為主型何杰金氏淋巴瘤：起始治療方案：則以觀察為主，或使用化學治療+Rrituximab，以及可能加上放射治療、或單獨使用Rituximab標靶藥物、或單獨給予放射治療等，可緩解症狀。
至於治療難治性或治療後復發疾病，可以給予第二線藥物治療，或者實施造血幹細胞移植。
大於60歲老年患者
通常年輕人通常可以治愈，但老年患者的治療效果卻不是那麼好，老年患者更常出現混合細胞亞型、「B」症狀、紅細胞沉降率升高和體能狀態較差，合併有其他慢性疾病。典型何杰金氏淋巴瘤的化療方案對老年人來說，可能產生較大的毒性，以及存在較多危險。醫師可以根據病人臨床判斷選擇標準，或其他替代一線治療方案，目標是在最大化療效的同時，也盡量減少毒性。如果全身治療不可行或不安全時，單獨使用腫瘤侵犯部位的放射治療（ISRT）也是一種選擇。另外一個選擇是參加臨床試驗。
十二、藥物介紹
Brentuximabvedotin（BV）
CD30通常在正常細胞表現非常有限，但在典型何杰金氏淋巴瘤具有高度且一致的表現，因此成為一個治療研究的標的。
Brentuximabvedotin（BV）是一種靶向CD30抗體藥物複合體（antibody-drugconjugate），藉由瞄準CD30受體，將抗腫瘤藥物釋放到腫瘤細胞，臨床試驗已被證實對於CD30+何杰金氏淋巴瘤具有高度療效及良好的耐受性。2018年和2022年BV多重化療已分別獲得美國食品藥品監督管理局批准用於治療既往未經治療的III期或IV期經典何杰金氏淋巴瘤（cHL）成人患者和高風險兒童患者。它的不良反應包括嗜中性白血球減少症、血小板減少、貧血、上呼吸道感染、疲勞、周邊運動神經和感覺神經病變、噁心、咳嗽等。
Rituximab
結節性淋巴細胞為主的何杰金氏淋巴瘤（NLPHL）是一種罕見的血液惡性腫瘤，其腫瘤細胞保留表達CD20的B細胞表型。「美國國家綜合癌症網絡（NCCN）」指引建議，對於低風險的IA期疾病，建議採用放射治療，而對於其他階段，則採用與典型何杰金氏淋巴瘤類似的治療策略，或者加上Rituximab，包括R-CHOP方案。II-III-IV期者，採用Rituximab聯合化療±放療治療具有優勢。
Rituximab（商品名Mabthera），是一種抗CD20單株抗體，它能與抗原CD20結合。它在B淋巴細胞上與CD20抗原結合後引起免疫反應，促使B-細胞的溶解。細胞溶解的可能機制包括補體依賴細胞毒殺作用及抗體依賴細胞毒殺作用（ADCC）。Rituximab來治療結節性淋巴細胞為主的何杰金氏淋巴瘤（NLPHL）為一相當有效的治療方式。它的不良反應包括輸注反應、B型肝炎再活化、進行性多灶性白質腦病，和嚴重的皮膚或黏膜反應。此外，也要注意感染，心臟、腎臟功能的問題。
十三、治療後急性不良反應
第二次世界大戰以後到1980年代，癌症的化學治療藥物寥寥可數，而且不良反應嚴重，嚴重者可能導致藥物減量或停止使用藥物而影響療效。但是血液、腫瘤科醫師別無選擇，還是建議病患使用。不良反應嚴重者可能導致導致藥物減量或停止使用藥物因此，那個時代的病患談「化療變色」，許多病患拒絕治療，甚至於可以治癒的淋巴瘤也不能接受治療，以至於喪失了寶貴的生命。
在20世紀的後半，許多新的化學藥物、標靶藥物，加上及21世紀初的免疫抑制劑的開發，讓醫生有更多的選擇，選擇副作用較低而療效較高的抗癌藥物來治療病患。加上止吐劑、嗜中性白血球刺激素、血小板刺激素以及紅血球刺激素等預防和治療不良反應的藥物開發而讓病患更能接受治療。
抗癌藥物的不良反應不只是化療藥物，也包括標靶藥物以及免疫抑制劑。藥物的不良反應涵蓋的範圍，從身體外面毛髮、皮膚到體內的肺、心臟、肝、腎、腸胃等器官，以及神經系統和內分泌系統都受影響。
十四、治療結束後追蹤監測
何杰金氏淋巴瘤的治療可能會在以後的生活中引起其他健康問題：存活者經歷的最嚴重的遲發性後遺症，譬如引發繼發性癌症、心臟病、肺功能或甲狀腺功能減退風險，以及生育問題。為了維持良好的生活品質，存活者應該應定期回診及追蹤。依據NCCN指引的建議：
- 治療後的前5年：在最初的1到2年內，建議每3到6個月進行一次身體檢查。然後每6到12個月進行一次檢查，直到第五年。
- 治療後的前2年，每6個月進行一次電腦斷層掃描檢查。或者，醫生可能只有在懷疑復發時才會給予進行電腦斷層掃描。2年後，根據需要再進行電腦斷層掃描，尤其是「結節性淋巴細胞為主的何杰金氏淋巴瘤 （NLPHL），其治療後很長時間還有會復發的風險。
- 建議從治療後第6年開始每年進行一次一次身體檢查。如果頸部接受過放射治療，建議繼續至少每年檢查一次甲狀腺功能，和每年進行兩次血脂檢測。甲狀腺功能低下症是何杰金氏淋巴瘤放射治療的常見遲發性後遺症，其它症狀包括體重增加、便秘、皮膚乾燥和對低溫敏感。。
- 何杰金氏淋巴瘤存活者會增加患繼發性癌症的風險，譬如肺癌和乳腺癌等；對胸部或腋窩區域進行放射治療，應在治療後8年或40歲時（以何者先到者為準）開始篩查乳房X光檢查；又，建議在10至30 歲之間接受胸部放射治療的患者，進行乳房X光檢查和MRI檢查。此外，也建議對宮頸癌、結直腸癌、子宮內膜癌、肺癌、皮膚癌和攝護腺癌進行定期篩檢。
- 何杰金氏淋巴瘤長期存活者可能會增加患心臟病或肺功能低下的風險。血壓將至少每年檢查一次，必要時也建議進行肺功能檢查。
十五、結語
何杰金氏淋巴瘤也被稱為淋巴癌，與其他的癌症相比較，他有很高的治癒率，所以現在有人也把它叫做淋巴疾病（Hodgkin disease），認為不是癌症的一種。所以罹患這種淋巴瘤的患者應該與醫生合作，接受治療，治療後的長期追蹤、檢查也要配合。至於屬於何杰金氏淋巴瘤高風險的民眾，也應該接受定期身體檢查。
