HER (人類上皮生長因子受體) 其實是一個家族，目前已知有HER1/HER2/HER3/HER4；其中最為人熟知的是HER1，即EGFR，EGFR TKI是具有EFGR突變非小細胞肺癌 (NSCLC) 病人的標準第一線治療。在乳癌扮演重要角色的則是HER2，原本，具有HER2過度活化的乳癌亞型生長較快，預後較差；但後續因許多針對HER2的標靶藥物開發，此亞型病人的治療成績和存活時間不斷拉長，若有機會使用到所有標靶藥，此類病人的預後甚至超過賀爾蒙受體陽性的亞型，是總存活時間最久的一群。

回顧歷史，第一個HER2標靶藥物為trastuzumab，機轉為HER2專一的單株抗體(mAb)，於2005年被美國FDA核准上市。之後美國FDA於2007核可lapatinib上市，與capecitabine 合併用於治療接受trastuzumab及化療後惡化的轉移性乳癌。到2012年才有第二個單株抗體pertuzumab 問世，也開啟了所謂雙標靶 (trastuzumab 與pertuzumab併用) 的年代；隔年也有HER2第一個抗體藥物複合體 (ADCs) T-DM1 核准於轉移性乳癌。近年紅透半邊天的另一個ADC T-DXd，則是於2019年上市，且於後續幾年不斷增加適應症，細節不多贅述。

 

相較於大分子(mAb 或ADC) 的蓬勃發展，針對HER2的小分子藥物發展相對停滯，直至2017年才有第二個HER2 TKI，neratinib，被核可上市，且很有趣的是先拿到的是早期乳癌的適應症，而至2020年2月才被核准於轉移性乳癌，同樣與capecitabine併用。而今天的主角tucatinib也在同年4月站上治療轉移性乳癌的舞台。

 

由前一段可知，HER2 TKI的發展遠不如大分子類的藥物，其原因為效果和副作用。

 

小分子TKI優勢為容易進入細胞，可以穿過血腦屏障，即便HER2受體細胞外結構發生變異或缺失時，仍可有效抑制細胞內激酶的活化；然而如同於NSCLC病人中觀察到的情形，TKI藥物在使用一段時間後幾乎都發生抗藥性，效果不持久。而mAb類藥物，除了可以抑制HER2 路徑活化之外，還可以誘發所謂的ADCC，及透過抗體的Fc結構吸引自然殺手細胞 (NK cell) 讓NK細胞殺死癌細胞，這類機轉讓mAb藥物既是標靶藥物也是免疫藥物，在臨床試驗中與對照組相比，除了無惡化存活期(PFS)時間延長，也因為免疫效應，總存活期 (OS) 也顯著延長，甚至，差距往往超過PFS的差異。TKI則相反，儘管在PFS可以勝出，但OS不容易達標。舉lapatinib 為例，當初的第三期研究，對象為使用過trastuzumab和化療後惡化的病人，隨機分配到化療 (capecitabine, Cap) 或是lapatinib + Cap。加上lapatinib，中位 PFS從4.4個月進步到8.4個月，幾乎兩倍的提升；但可惜的是最後的OS，僅有2.4個月 (14.8 vs 17.2) 的差異，未達到統計學上顯著。

 

同時，副作用與mAb相比，更為有感。HER2 mAb雖然對小部分病人會有心臟功能影響，及前幾次注射會有輸注反應，但其他部分幾乎沒有不良反應，有顯著療效的病人，連續打個幾年都還輕鬆愜意。反觀lapatinib，除了當初設計必須與Cap併用，而必須承受Cap藥物的手足症候群外，HER2 TKI 因同時對HER1，也就是EGFR也有抑制作用，臨床上有一定比例的病人會有相當的皮膚毒性，如乾燥、紅疹等，也會引起腹瀉。且lapatinib 和Cap皆有可能會引發肝功能異常。故臨床上使用這樣的組合，病人除了一天要服用至少10顆錠劑之外，還有額外的防曬、皮膚保養，甚至是必須配合止瀉藥服用，辛苦許多，這造就了藥物發展的一大弱勢。

 

現在，讓我們談談TKI藥物的曲折吧。為了超越第一代TKI，第二代TKI的設計是加強 TKI與 kinase之間的鍵結強度，典型是轉為更緊密的共價鍵結。如此一來，只需要更低的藥物濃度便可抑制kinase 活性，更有效地抑制癌細胞活化生長，不過，付出的代價便是正常細胞也一起被影響，臨床上皮膚和腹瀉的嚴重度也明顯增加。

 

舉neratinib為例，與lapatinib相較，不僅對HER2, HER1的結合力增強，還多抑制了HER4 (也稱pan-HER TKI)，於是雖然效果增加，但超過一半的病人有每天超過四次以上的腹瀉，最後還建立了預防性使用止瀉劑的準則來協助病人克服副作用。莫怪乎當初是先核可於單獨使用的早期乳癌，而在轉移性乳癌，因為必須與lapatinib+ Cap的標準比較，處理neratinib + Cap併用的副作用是相當挑戰，致轉移性乳癌的發展困難許多，最後，晚期乳癌和早期乳癌獲得美國FDA核准適應症的時間差了近三年。

 

科學家從中獲得教訓，於開發第三代時，捨棄了對抑制力越強越好的迷思，而是設計更專一的HER2 TKI，減少對正常細胞HER1的影響，降低副作用，希望以此增加治療區間 (指醫學上有效又不會太毒的藥物劑量範圍)。Tucatinib便是依據此藍圖開發，捨棄了對HER4的抑制，大幅降低對HER1的結合力，保留對HER2 kinase的高度親和力，果然臨床上毒性減少許多。

 

再度重點回顧HER2 TKI發展，當初lapatinib 除了和Cap合用之外，也有與trastuzumab併用的研究，那時便發現囿於皮膚及腹瀉毒性，lapatinib必須降低劑量。基於此，未曾思考過三種要合併的可能。到了neratinib，單獨使用已經不輕鬆，與Cap併用更是吃力(當初與lapatinib+Cap 直接比較的第三期研究中，在neratinib這一組使用的是較低劑量的Cap)，想要再加上第三種藥物簡直是天方夜譚。

 

Tucatinib則不同，挾常見TKI不良反應大幅改善的優勢，在臨床試驗的設計上便有了完全不同的思路。不同於兩位前輩，tucatinib跳脫框架，決定以三種藥物合併的樣態發展：在傳統的Cap之外，再加上trastuzumab，創造出既有mAb 免疫效應、TKI穿透BBB，及細胞內外HER2皆被壓制，再配合化療的組合。也的確很快地確認這是成功的策略。

 

HER2CLIMB 臨床試驗

以下介紹奠定tucatinib臨床地位的HER2CLIMB研究。

 

試驗當下的時空背景，pertuzumab+trastuzumab+taxane雙標靶加上紫杉醇已是標準第一線治療，而T-DM1也早被核准為標準第二線治療，第三線沒有準則，醫師可選擇lapatinib+Cap或者是trastuzumab合併化療。HER2CLIMB 便是選取接受過雙標靶和T-DM1後仍惡化的轉移性乳癌病人，2：1隨機分配，2/3 的病人接受 trastuzumab+tucatinib+Cap，1/3的病人則給予trastuzumab+Cap +安慰劑 的治療，總人數612人。整體而言，對照組和實驗組的中位PFS分別為4.9月和7.6月，風險比(HR) 0.57；中位OS則是從19.2月進步到24.7月，HR 0.73，加上tucatinib，可降低27%死亡風險。而且，HER2CLIMB勇敢地納入許多臨床上治療非常棘手的腦轉移病人，在612人中，291人，接近半數皆有腦轉移；其中117名是腦轉移經過治療 (放射線治療、手術、或電腦刀)穩定，但另外174名是腦轉移治療後又惡化或者是轉轉移尚未接受過局部治療。聚焦在這次族群，PFS為4.2月vs.9.9月，OS的數值則為12.5月vs.21.6月。可以清楚地觀察到一旦腦轉移無法獲得良好控制，這些病人便會很快惡化也很快死亡，可從控制組中與試驗整體明顯較短的PFS，特別是OS看出端倪。

 

而小分子TKI可穿透BBB，於是在有腦轉移的族群，其臨床效益 (改善PFS和OS的程度)更為顯著。一些細節也提供很好的佐證：在腦腫瘤緩解率 (只腦轉移明顯縮小)，trastuzumab+Cap組別為20%，加上tucatinib的三合一處方則高達47%。接受試驗治療一年後，對照組全部的病人都開始惡化(極高比例為腦轉移不受控制)，但加上tucanitib這一組有40%病情仍穩定控制。在在都說明tucatinib 對HER2陽性的轉移性乳癌是有效的藥物，對有腦轉移的病人而言，更是非常重要的新藥。無怪乎美國FDA在HER2CLIMB 2019年12月的報告後，隔年04月，便核准上市。臨床上副作用，除卻可預期的腹瀉、皮膚毒性，及肝功能指數上升略高於對照組，但嚴重案例非常少外，因副作用終止藥物使用只佔6%及3%，耐受度優於lapatinib 或者neratinib。

 

順道一提，在美國，tucatinib+trastuzumab還於2023年另外獲得治療RAS無突變，HER2陽性轉移性大腸直腸癌的適應症。可惜的是目前在台灣，連適應症都尚未申請，且自費都無法取得。希望在不久的將來，台灣的HER2乳癌患者，也很快有機會使用到此藥。