目前癌症標靶藥物治療的發展就是希望透過利用正常細胞與癌細胞之間的差異(例如表面抗原表現的不同)，尋找出只針對腫瘤細胞具專一性，安全、更有效的治療方式，而「抗體藥物複合物（antibody drug conjugate, ADC）」的研發是標靶治療其中一項的成功案例，讓現代癌症治療邁向精準醫療的方向。

抗體藥物複合物其實已歷經二十年以上的研發歷史，近幾年來隨著醫藥研發技術的日新月異在研發上更加蓬勃發展，越來越多成功的臨床研究結果發表，讓癌症治療準則不斷翻新與改變，目前國際治療準則中，也都把抗體藥物複合物列成為癌症治療的主力之一，療效甚至優於傳統化療。包括比較早期就開始發展以人類上皮生長因子第二型HER2為標靶的ADC，以及近幾年的以另一個癌細表表面抗原 Trop2 為標靶的ADC，這幾種抗體藥物複合物在乳癌的幾個重要的臨床試驗中都是跟傳統化療作為標準治療的比較，顯示出比化療有更好的療效與安全性。

 

抗體藥物複合體ADC的最初緣起

ADC最早是由德國諾貝爾生理醫學獎的得主保羅∙埃爾利希（Paul Ehrlich）教授所提出的魔法子彈（Magic Bullets）理論，此理念核心在於能否找到一種生物標的分子，可以在不傷害人體正常細胞的情況下，選擇性地標靶毒殺病原微生物或惡性細胞，進而消除病原或疾病。在埃爾利希教授的基本理念提出之後的八十多年裡，緊接著1940年代的化學療法與1970年代的單株抗體的成功開發和上市，而最終在1983年研發出第一個ADC新藥，使得抗體藥物複合體治療首次進入到人體的臨床試驗。然而在1990 年代，第一代ADC由於連結分子在人體血液中不穩定，半衰期很短；此外， ADC所攜帶的細胞毒性藥品的濃度極低，只有1-2%的劑量到達腫瘤部位，無明顯抗癌療效而導致臨床試驗的中止。雖然第一代ADC失敗告終，然而科學家們並未氣餒，此類藥物研發如火如荼地進行，最終在2000年初期終於有試驗成功的抗體藥物複合體上市。

抗體藥物複合體ADC的設計與作用機制

ADC是具有專一性標靶能力的生物抗體藥物，主要由三個關鍵部分組成：單株抗體（mAb）、細胞毒殺小分子藥物（cytotoxin，又常稱有效載荷，大多為毒性很強之藥物）與將二者鏈結起來的連接子（linker）。

一開始人們可能會好奇為什麼一個毒性很強的藥物跟抗體結合之後安全性就會提高?這跟「抗體標靶的專一性」有很大的關係，當抗體藥物複合體在血液中存在的時候，由於此時毒性的化學物質是跟著抗體緊密結合，此時毒性的化學物質並極不會脫落或亂跑到正常組織器官造成傷害。尤其是通過針對特定細胞表面抗原的高度專一性使抗體與強效的細胞毒殺性藥物結合，可以選擇性地殺死腫瘤細胞，並大幅降低對正常細胞的副作用，以提高安全性。

 

大多數ADC的給藥方式為靜脈注射，藥物會藉由血液或淋巴循環系統到達標的之腫瘤部位，通過細胞內受體引導的內吞作用（endocytosis）而進入癌細胞內，癌細胞會啟動一連串生物化學反應，使得ADC發生裂解作用，進而釋放出有效細胞毒殺藥物去殺死腫瘤細胞。這些細胞毒殺性藥物透過破壞重要的細胞分裂或細胞合成等路徑，例如抑制控制細胞分裂的微小管聚合、抑制DNA的合成及複製等以達到消滅或抑制癌細胞的作用。

用於乳癌的抗體藥物複合體

乳癌治療領域中，第一個成功上市並治療於乳癌的抗體藥物複合體即為羅氏藥廠的賀癌寧（Kadcyla，T-DM1），用於治療HER2陽性的乳癌，而2020年第一個被美國FDA核准用於治療轉移性三陰性乳癌的ADC為吉立亞藥廠的拓達維（Trodelvy，Sacituzumab Govitecan, SG），其為全球第一個Trop-2 ADC新治療，也已在 2022年11月被衛福部核准而正式進入台灣。這次我們來談Trop-2抗體藥物複合體。

TROP2標靶藥物研發現狀

TROP2「人類滋養層細胞表面抗原第二型」，它是一個細胞膜表面的蛋白，是一種由腫瘤相關鈣離子信號轉導子弟第二型（TACSTD2）基因編碼的跨細胞膜糖蛋白，這個蛋白的功能對於細胞訊息傳導具有相當重要的作用。TROP2在正常組織中幾乎不表達或只有很低的表現，但在多種惡性腫瘤中會過度表達，如：胰臟癌、肺癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌等。TROP2蛋白的過度表達與較差的疾病預後和癌症轉移風險增加有相關，尤其是在三陰性乳癌細胞和賀爾蒙陽性HER2陰性的乳癌細胞，臨床研究發現越高的Trop-2表現的病患存活越差。

 

Trop2本身也跟癌細胞轉移與致癌機轉有關係，過去的研究發現，TROP2通過調節鈣離子信號通路和細胞週期蛋白的表達，進而促進腫瘤細胞的生長、增殖和轉移，這樣的特性使其成為腫瘤治療的理想標靶，過去研究以該標靶為目標的藥物多是以抗體為主，由於單獨TROP2抗體的療效並不顯著，故過去的研究發展一直受限，直到了把TROP2抗體接上了化療藥物的Trop-2 ADC問世後，才又為TROP2這個蛋白標靶注入新契機。

 

目前，全球只有一款TROP2標靶藥物獲得核准上市，為美國吉立亞藥廠的產品-- 拓達維。除此之外，其他也進入臨床試驗並進展相對較快速的TROP2 ADC藥物分別是第一三共/阿斯特捷利康的Dato-DXd和科倫博泰/默沙東的SKB264（MK-2870）等。

三陰性乳癌的第一個Trop-2 ADC -拓達維 

是由一個名為 Sacituzumab 的抗體及一種名為 Govitecan 的化療藥物所組合而成。Sacituzumab是可和Trop-2抗原特定結合的單株抗體，Govitecan則為喜樹鹼類藥物irinotecan的活性代謝物SN-38。

在一個名為「IMMU-132-01」的第一、二期臨床試驗中，科學家首次評估SG對於治療晚期上皮細胞腫瘤的安全性和療效，其中在轉移性三陰性乳癌治療上有顯著反應。而後續在第三期臨床試驗ASCENT trial中，針對復發或難治型的轉移性三陰性乳癌病人分別使用拓達維治療或單一傳統化療進行的臨床研究，結果顯示，拓達維組與化療組相比，拓達維組有顯著較長的無疾病惡化存活期(PFS)，中位數可達5.6個月，而傳統化療組別僅僅只有1.7個月（風險比值0.41; p值<0.001）。而拓達維組也有顯著較長的整體存活期，中位數總存活期可達12.1個月，對比化療組別僅只有6.7個月（風險比值0.48; p值<0.001）。拓達維也明顯可以縮小腫瘤，腫瘤縮小的客觀緩解率（ORR）為35% (化療組只有5%)。除此之外，在次族群分析中發現，大於65歲以上的病人以拓達維治療比上傳統化療組助益最為明顯。在ASCENT研究的藥物安全性分析中，拓達維較常見的不良事件(副作用)大多為第1-2級包括：腹瀉、噁心、脫髮、疲勞及貧血。大於第3級的不良事件包括：嗜中性白血球低下、白血球低下、腹瀉，但整體而言安全性良好且副作用皆為可以控制的。此外，對於較嚴重的不良事件，如腹瀉，建議立即服用抗腹瀉藥物，直到症狀消失；嗜中性白血球低下可透過給予白血球生成素及延遲治療來減輕症狀。

至於針對荷爾蒙接受體陽性的乳癌病人，有另一個名為TROPiCS-02的第三期臨床試驗獲得成功的試驗結果，這項臨床試驗顯示使用拓達維的病人， PFS (中位數)為5.5個月，相較於接受化學治療病人的4個月顯著延長。使用拓達維的病人的總體存活期(中位數)也可達14.4個月，相較於化療組的11.2個月也明顯延長，風險指數比為0.79。這個結果意味著在後線使用拓達維治療荷爾蒙受體陽性的轉移性乳癌病人比起使用化學治療可以降低約21%的死亡風險，成效卓著。而針對亞洲族群的名為EVER-132-002的第二期臨床研究，也顯示出亞洲病患(包括台灣)使用此藥也能得到與歐美病患相似的臨床成效與益處。至於副作用方面，和三陰性乳癌的臨床試驗類似，接受拓達維治療的病人最常見的不良反應為嗜中性白血減少、腹瀉、噁心、嘔吐、掉髮、疲倦、貧血及便秘等，均為臨床上可以處理的範圍。因為這些成功的臨床試驗，h3ul4也在2023年9月正式獲得衛福部核准擴增適應症用於荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性的轉移性(第四期)乳癌病人。

除了上述提到的指標性臨床試驗結果之外，目前拓達維有許多正在進行的臨床試驗，目地在評估拓達維用於轉移性乳癌更前線或是早期乳癌的臨床成效，也有拓達維合併其他免疫治療、標靶治療PARP抑制劑等的臨床研究。在其他的非乳癌癌別(如非小細胞肺癌)，拓達維用於其他癌症治療的相關研究也持續在進行，我們可以期待未來Trop2 ADC有更多的發展與新適應症，能帶給更多癌症病患有更好的存活助益與生活品質。