相信很多人都聽過三陰性乳癌(Triple-negative breast cancer, TNBC)，而這個讓乳癌女性聞之卻步的乳癌，究竟是如何產生的？又該如何治療呢？

 

什麼是「三陰性乳癌」？有何臨床特性？

所謂三陰性乳癌即癌組織病理化驗結果呈現雌激素受體陰性ER(-)、黃體素受體陰性PR(-)及人類上皮生長受體第二對陰性HER2(-)。根據美國臨床腫瘤學會的指南定義ER<1%，PR<1%，HER2/0或HER2/1+是為三陰性乳癌。它在診斷流程、治療上與一般乳癌原則雷同，惟臨床上病理特色、危險性、對化學藥物敏感性等與一般非三陰性乳癌有不同特點。

TNBC約佔乳癌中15-20%，其中10-20%帶有BRCA基因變異，反之乳癌與遺傳基因相關約佔5-10%，乳癌具BRCA基因變異90%是屬TNBC(尤其BRCA1)。TNBC通常好發於40歲前年齡層，而且發病年齡在40歲前預後比50歲者差。因此TNBC建議需確認BRCA變異可能，尤其年齡層在60歲前更要接受BRCA基因檢測。種族上非裔美國人比非非裔美國人有比較高罹患此亞型機會；也有多數大型研究發現停經前年齡層肥胖體型(BMI≧30)會增加得TNBC機會。三陰性乳癌有下列特點：(1)發病年齡較輕。(2)細胞惡性度較高。(3)乳房腫瘤較大、容易淋巴結轉移。(4)表現 CK5/6或CK17 基底細胞標記，帶有 BRCA1 基因突變者較多。(5)遠處轉移之時間較短，發病後死亡率較高，對此亞型治療難度較高，化學藥物是標準治療。

 

好發轉移處所與非三陰性乳癌不同，非三陰性乳癌轉移處所最常見處依序為骨骼、肝臟、肺部，次之為腦部(約10%)；然而三陰性乳癌轉移處所常見依序為肺部、腦部、肝臟、骨骼(約10%)。

 

「三陰性乳癌」病理表現與預後關係為何？

在治療上，因為三陰性型乳癌既沒有ER、PR也沒有HER2接受體，所以病患對各類荷爾蒙治療藥物是無效的，當然抗HER2的標靶藥物對這種乳癌也不會有效。所以目前治療三陰性乳癌以化學治療為主，而一些新型的標靶治療藥物或是免疫療法則是未來的發展方向，至於手術與放射治療的部份則與其他類型的乳癌大同小異。

 

在三陰性乳癌中分析其免疫組織化學染色分有類基底細胞型，呈現CK5/6陽性，EGFR陽性，此型態之三陰性乳癌長期存活率比呈現CK5/6陰性，EGFR陰性的非類基底細胞型差。在TNBC中80%屬於類基底細胞型，約20%屬於非類基底細胞型。不過當罹患TNBC也不是每個人預後都很差，不要過於悲觀，須勇於積極治療。在復發分佈時間點上前三年(尤其1-2年)是三陰性乳癌復發最常見的高峰期，但到了7-8年後三陰性乳癌的復發比率反而比非三陰性乳癌來的低。在臨床上若在短期內就快速復發的三陰性乳癌預後極不好，意味著對先前所使用化學藥物產生抗藥性，發生轉移後平均5年存活率不到30%。

 

「三陰性乳癌」的治療方式有哪些？

1.術前輔助性化學治療(Neoadjuvant chemotherapy)

術前輔助性化學治療的對象不外乎局部嚴重晚期乳癌(含stage IIIA、IIIB)大於2公分以上且/或淋巴腺轉移的HER2/陽性乳癌或三陰性乳癌原需全切除但想爭取保留手術機會的乳癌。ㄧ般三陰性乳癌對化學治療反應較佳，如果術前化學治療反應不明顯則其預後不好，文獻證據顯示，TNBC患者若是接受術前輔助性化學治療，但看不到病理完全反應者，高達1/3病人會在3年內遭受生命威脅，其不良預後可見一斑。TNBC使用卡鉑(Carboplatin)在術前輔助性化學治療的角色，由於臨床試驗結果顯示不一致的成效且缺乏長期存活率資料分析，因此在目前不建議在術前例行使用卡鉑於三陰性乳癌治療患者身上；但是在化學藥物合併免疫藥物(Pembrolizumab)用於術前輔助性治療的三陰性乳癌身上卻可看到卡鉑佔有一席地位。

 

2.化學治療藥物的選擇

不管是術前輔助性或術後輔助性化學治療，三陰性乳癌通常對化學治療反應率高於非三陰性乳癌，目前使用的小紅莓類藥物(Doxorubicin、Epirubicin等)及合併紫杉醇類藥物(Taxanes，即Docetaxel及Paclitaxel)的處方，不僅在術前可達到比較高的病理完全反應的機會，術後也是標準的藥物選擇，能進一步改善病患的預後。

對於發生復發轉移的三陰性乳癌會考慮使用鉑金類，如：卡鉑或順鉑(Cisplatin)。卡鉑對於BRAC1/2基因變異的TNBC療效反應優於傳統常用的歐洲紫杉醇(Taxotere)，對於不具BRAC1/2基因變異的TNBC在產生復發後使用卡鉑或歐洲紫杉醇則療效雷同。

 

3.術後輔助性口服截瘤達Xeloda(Capecitabine)

對於術前曾接受輔助性化學治療，而術後乳腺組織殘留浸潤性腫瘤或淋巴結轉移的TNBC患者，若在術後輔助治療給予6~8療程(每三週為1療程)截瘤達可延長無病生存期和總生存期。

 

研發有成效的三陰性乳癌新藥及最新臨床試驗有哪些？

三陰性乳癌的口服標靶治療藥物最近有新的大突破，免疫藥物加上化學藥物合併使用的臨床試驗也一直進行中。

 

1. 口服的PARP抑制劑

BRCA基因變異的三陰性乳癌對於鉑金類及PARP (Poly ADP-ribose polymerase )抑制劑療效佳。口服的PARP抑制劑Olaparib(奧拉帕尼)是最新一大突破的三陰性乳癌口服標靶治療藥物，是一種PARP抑制劑，可以阻斷參與修復受損DNA的酶；通過阻斷這種酶，具有受損BRCA基因的癌細胞內之DNA就不太可能被修復，因而導致細胞死亡。當轉移性乳腺癌呈現HER2陰性與BRCA突變時，奧拉帕尼比對於化療顯著改善了疾病無惡化存活(7.0個月比對於4.2個月)；該藥已被美國食品藥物管理局批准用於BRCA突變的晚期卵巢癌及乳癌。此外還有許多PARP抑制劑，如：Niraparib，Talazoparib也在進行臨床試驗中。

 

2.免疫藥物治療

TNBC也常合併細胞程式死亡分子1 (PD-1)、細胞程式死亡-配體1 (PD-L1)的表現，單用免疫療法藥物Pembrolizumab (Keynote-12臨床試驗)顯示有18.5%晚期TNBC有療效，也有將免疫藥物(如Pembrolizumab、Atezolizumab)加上化學藥物合併使用的臨床試驗來驗證成效。

 

IMpassion130是一個多中心、國際性的大型臨床試驗，比較轉移性(或無法手術局部晚期)三陰性乳癌病患給予化學治療藥物合併免疫治療藥物Atezolizumab，或化學治療藥物合併安慰劑的治療成效。結果顯示，化學治療藥物合併此免疫藥使用，在PD-L1陽性族群中，可以顯著降低38%的惡化風險，而且整體存活率可以從18個月提高至25個月，達到超過兩年的里程碑，為轉移性三陰性乳癌的治療帶來突破性的發展。

 

KEYNOTE-522是一個國際性的大型III期臨床試驗，比較早期三陰性乳癌病患(>2公分或1~2公分有淋巴腺轉移)在術前給予化學治療藥物合併免疫治療藥物Pembrolizumab(Keytruda)，或化學治療藥物合併安慰劑，並且術後輔助予9次(每3週1次) Keytruda或安慰劑的兩組治療成效。結果顯示，術前8次化學治療(4療程太平洋紫杉醇+卡鉑及4療程小紅莓+癌德星)藥物合併使用免疫藥物，比對於8次化學治療(4療程太平洋紫杉醇+卡鉑及4療程小紅莓+癌德星)可以顯著增加病理完全反映(64.8% vs 51.2%)，降低37%的復發風險，為早期三陰性乳癌的治療帶來突破性的發展。由於是免疫治療藥物首先應用於三陰性乳癌在手術前後的突破研究，基於上述結果，2021年7月27日美國FDA批准此免疫藥物結合化學治療作為高危險早期三陰性乳癌患者於術前輔助治療，並且術後繼續單用此藥作為輔助療法。

 

3. 抗體藥物複合體(Antibody drug conjugates, ADCs)

在2017年底美國聖安東尼乳癌研討會(SABCS)中更發表對抗Trop-2抗體藥物結合SN-38 payloads (一種化學藥物)的抗體標靶結合新藥Sacituzumab Govitecan(SG)用於曾經接受過≧3線治療的轉移性三陰性乳癌患者，呈現34%的反應率；目前SG已經於110年4月7日，獲得美國FDA 核准Trodelvy (sacituzumab govitecan-hziy) 用於三線(先前已經接受過兩次系統性治療)以上無法切除的局部晚期轉移性三陰性乳癌的治療。

 

該藥是第一個標靶Trop-2的ADC，Trop-2經常在多種類型的上皮腫瘤中表現，三陰性乳癌其中Trop-2高度表現與不良存活和復發相關。此次核准是根據第三期臨床試驗ASCENT的數據支持，其中Trodelvy將TNBC患者的中位數無惡化存活期從1.7個月顯著延長至4.8個月，疾病惡化或死亡風險降低了 57%。另外，Trodelvy將患者的整體存活期中位數從6.9個月延長至11.8個月，死亡風險降低了49％。安全性方面，最常見的不良反應是嗜中性白血球減少症、腹瀉，白血球減少和貧血。TNBC中也有少部分(國外約11%，台灣約20%)癌組織表現雄性素受體，利用AR拮抗劑Enzalutamide 約8%患者表現療效反應。

 

「三陰性乳癌基因亞型」型態分型？

TNBC是乳癌分子基因亞型分類中預後不好的亞型，從2011年至今，陸續有各種不同基因型態分法。

 

三陰性乳癌基因亞型呈現多樣性型態，從2011年至今，陸續有各種不同基因型態分法，何種分法不是重點，重要的想利用不同的基因型態給予有效的藥物選擇(標靶治療)，例如早期學者將TNBC分成基底細胞型1(Basal-like 1, BL1)、基底細胞型2(Basal-like 2, BL2)、免疫調節型(Immunomodulatory, IM)、間質型(Mesenchymal, M)、間質幹細胞型(Mesenchymal stem-like, MSL)及管腔雄激素受體型(Luminal androgen receptor, LAR)。最近學者將其簡化分成基底細胞型、免疫增強型(Immune-enriched)、間質型及管腔雄激素受體型等四種分型。

 

三陰性乳癌是乳癌分子基因亞型分類中預後不好的亞型，化學治療是標準治療模式，目前臨床已應用有效延長轉移性三陰性乳癌總存活率的藥物治療，醫界也正積極朝新藥研發、新治療模式來增進對三陰性乳癌的療效。