口咽癌的患者常有持續性的喉部疼痛、不明原因之頸部腫塊、咽喉腫塊或異物感、吞嚥疼痛、咳血症狀。有以上症狀的患者，建議應至耳鼻喉科進行詳盡的檢查。若有不明口咽部腫塊，則應針對腫塊部位進行切片來確診。若切片結果為鱗狀細胞癌，則可診斷為今天的主題”口咽癌”。 口咽位於口腔的後方連接下咽處，包含舌根、扁桃腺、軟顎及後咽壁等區域。傳統上，台灣的頭頸癌 (口腔癌、口咽癌、下咽癌和喉癌)與抽菸、喝酒、吃檳榔等致癌物質息息相關。依據台灣的癌症登記報告，頭頸癌的癌症發生率在男性中排名第五，癌症死亡率在男性中排名第四。而根據統計資料，西方國家的口咽癌有較高的比例與人類乳突病毒(Human papillomavirus, HPV)感染(經常是透過性行為接觸傳染)相關，而無明顯的菸、酒、檳榔之暴露史，這一點是西方國家與台灣在口咽癌的相異之處。惟因為生活習慣日漸改變與多元化，人類乳突病變感染相關之口咽癌在台灣的比例近年來逐步增加，也因此日益引起本國醫師與研究者的注意。

如何診斷人類乳突病毒(HPV)感染相關之口咽癌

值得特別注意的是，“HPV陽性、無抽菸/喝酒/檳榔習慣之口咽癌”相較於“HPV陰性、且有抽菸/喝酒/或檳榔習慣之口咽癌”，其癌細胞對於化療及放射線治療皆有較佳的反應率與存活率，因此，在一開始診斷口咽癌時，區分其為HPV陽性之口咽癌或者 HPV陰性之口咽癌相當的重要。目前的口咽癌病理診斷，都會加上p16的免疫染色來作為HPV感染的替代指標。過去的研究指出，p16對於HPV感染的敏感度高達94-97%，特異度則稍低為83-84%。其他的HPV感染診斷方式如聚合酶連鎖反應(PCR)，其敏感度與特異性與IHC相仿；原位雜合技術對於HPV感染的敏感度較低達85%-88%、特異度較高達88%-95%。由於IHC價格較低廉，目前多以IHC進行初步檢測，再依需求佐以其他檢測方式作為驗證。

人類乳突病毒(HPV)感染相關口咽癌之分期

美國癌症聯合委員會第七版的頭頸癌分期中，HPV陽性之口咽癌與非HPV陽性之口咽癌皆有T4a/ T4b，以及N2a/ N2b/ N2c的臨床分期。然而，根據一項回溯分析1907位HPV陽性之口咽癌患者的研究指出，T4a與T4b的存活率相比並無顯著差異，另外，N1，N2a，N2b 等單側頸部淋巴結轉移之存活率相比亦無明顯差異。因此，HPV陽性之口咽癌在臨床分期上的特別之處在於僅有T4以及N2的分期，而無進一步的再細分期。另一回溯分析704位HPV陽性之口咽癌患者的研究指出，此類患者的存活率與病理上頸部淋巴結的轉移數目相關，四顆轉移或以下的預後較佳，歸類為N1；五顆轉移或以上的預後較差，歸類為N2。

局部早期人類乳突病毒(HPV)感染相關口咽癌之治療

局部早期HPV感染相關口咽癌包含臨床分期T1-T2 (腫瘤小於4公分且未侵犯鄰近組織)，N0-N1且為單一顆小於三公分淋巴結轉移之患者。在跨國性的ORATOR第二期臨床試驗中，參加的受試者有86%為 p16陽性，受試者們分別被分派至兩個組別：(1)根治性放射線治療/根治性同步放射線化學治療，(2)經口機械手臂手術(TORS)後根據病理型態來決定是否接受輔助性放射線治療/根治性同步放射線化學治療或持續觀察。經多年追蹤後發現，無論是直接進行根治性放射線治療，或者先接受經口機械手臂手術，其存活率或疾病復發率並無明顯差異，且經口吞嚥功能亦無足夠明顯的差異，因此，對於局部早期的口咽癌，先採取經口手術治療或者逕行根治性放射線治療/根治性同步放射線化學治療皆為可行的作法。

放射線治療為口咽癌治療中相當重要的環節，然而亦伴隨著許多長期的後遺症，如：放射性骨壞死、頭頸部纖維化、吞嚥功能喪失、缺乏唾液等等。由於人類乳突病毒感染相關之口咽癌的患者年齡層較輕，且治療的效果及預後皆較佳，因此如何減少這一群病人長期存活時所會遇到的放射線治療後遺症是一個重要的課題。NRG Oncology HN002是一個收錄早期口咽癌患者(T1–2 N1 or T3 N0–1)的研究，其中顯示，將放射線治療劑量降至60Gy合併鉑金化療，可達到兩年90%的無疾病惡化存活率。在另一個ECOG-ACRIN Cancer Research Group Trial (E3311)二期臨床試驗中，T1-2N1 (AJCC 8th) 的早期人類乳突病毒感染相關之口咽癌，先接受經口腫瘤切除手術，之後根據病理分期分為低危險族群 (手術切口邊緣無癌細胞侵犯、僅一顆淋巴結轉移且無淋巴結外膜侵犯（extranodal extension, ENE）、中危險族群(癌細胞距手術切口邊緣小於0.3公分、淋巴結侵犯少於四顆、淋巴結外膜侵犯小於0.1公分)、高危險族群(手術切口邊緣遭癌細胞侵犯、淋巴結侵犯多於五顆、淋巴結外膜侵犯)。其中低危險族群持續觀察、中危險族群降階放射線治療強度至50Gy或者60Gy、高危險族群維持同步電化療。追蹤發現，中危險族群降階放射線治療強度至50Gy或者60Gy，兩組皆可維持兩年約95%的無疾病惡化期，成果值得注意。目前關於人類乳突病毒感染相關之口咽癌的放射線降階治療仍缺乏大規模三期臨床試驗的結論，因此仍需持續研究來了解此類病人的最佳治療策略。

局部侵犯性人類乳突病毒感染相關口咽癌之治療

局部侵犯性人類乳突病毒(HPV)感染相關口咽癌包含臨床分期T3-T4 (腫瘤大於4公分或已侵犯鄰近組織),或者N2-N3(雙側頸部淋巴結轉移或者淋巴結大於6公分)的患者。對於這一群患者，先採取經口手術治療，或者逕行根治性同步放射線化學治療皆為目前常採行的治療方式。然而，若是N3(淋巴結大於6公分)或者T4(已侵犯鄰近組織)的患者，在接受手術後往往須追加輔助性放射線治療/輔助性同步放射線化學治療。目前根據美國NCCN的專家建議，此類N3或者T4腫瘤高度侵犯性之患者應優先考慮以根治性同步放射線化學治療來進行。同時，對於這一類高度侵犯性之腫瘤，誘導式化療的效益亦不明確，但有可能帶來額外之副作用，因此亦不建議常規進行誘導式化療。

 

對於此類患者，根治性同步放射線化學治療的藥物選擇，有兩個大型三期臨床試驗：RTOG1016研究以及DeESCALATE研究。結果發現，此類病患根治性同步放射線化學治療使用高劑量之鉑金之組別，其整體存活期顯著高於使用爾必得舒之組別，且兩個組別的副作用比例無顯著差異。因此，目前此類患者的根治性同步放射線化學治療的藥物選擇仍以鉑金為主。然而，鉑金的建議劑量在近幾年亦有逐步變動。在日本JCOG1008第三期臨床試驗中，每周給予鉑金40mg/m2跟每三周給予鉑金100mg/m2相比，其整體存活率並不遜色甚至有可能更佳，且嚴重的血球低下、感染、腎功能損傷、聽力損傷亦更少見，因此根治性同步放射線化學治療的鉑金治療漸漸地以每周治療為主。

 

轉移/復發人類乳突病毒(HPV)感染相關口咽癌之治療

轉移/復發HPV感染相關口咽癌之治療與其他部位之頭頸癌治療標準並無二致，目前第一線治療建議使用免疫治療合併化學治療為主。根據KEYNOTE048第三期臨床試驗的結果，第一線治療使用免疫治療合併化學治療對比傳統的爾必得舒合併化學治療可以帶來更佳的整體存活期。然而，由於免疫治療的價格高昂，健保局對於轉移/復發頭頸癌並無給付免疫治療於第一線治療時使用，僅給付在對於鉑金具有抗藥性之轉移/復發頭頸癌。另一方面，若再細究KEYNOTE048之次族群分析，亦可發現免疫治療具有“在免疫抑制分子PDL1表現量高的頭頸癌中有較高有效機率”的趨勢。因此，就實務面考量，可參考病人本身之經濟狀況以及頭頸癌免疫抑制分子PDL1表現量高低，考量自費免疫治療合併化療、健保爾必得舒合併化療或者參與臨床試驗。

 

最後，還有一群病人為鉑金具有抗藥性之轉移/復發頭頸癌，簡單的說就是對於傳統化學治療具有高度抗藥的一群頭頸癌。這一群病人在過去可供選擇的治療有限，包含紫杉醇、MTX化療、標靶治療 妥復克(Afatinib)、爾必得舒(Cetuximab)、免疫治療吉舒達(Pembrolizumab)、免疫治療保疾伏(Nivolumab)等。這些治療的有效機率有限，多為10-20%之間。因此，近來許多小型二期臨床試驗嘗試合併免疫治療及標靶治療，去提升免疫針對腫瘤組織的攻擊能力。這樣的合併免疫治療及標靶治療組合包括：免疫治療+爾必得舒、免疫治療+妥復克、免疫治療+樂衛瑪(Lenvatinib)、免疫治療+癌必定(Cabozantinib)。這些臨床試驗僅為早期的臨床試驗，其療效仍待進一步確認，但其初步的有效比率可以進步到約40%，確實為這些晚期抗藥性頭頸癌的患者帶來新的希望與選擇。

 

結語

綜觀HPV感染相關口咽癌，在病理診斷與病理分期開始引進新的觀念；局部早期以及局部侵犯性口咽癌的治療於手術、放射線治療以及化療藥物搭配上更精準的評估；轉移或復發口咽癌之治療方面，亦有免疫、或者免疫合併標靶之新進展。這些諸多觀念、技術、以及藥物的進步，都一步步的改善人類乳突病毒(HPV)感染相關口咽癌的整體治療成績。