2017年，來自美國的三位遺傳學家傑弗理·霍爾（Jeffrey Hall）、麥可·羅斯巴希（Michael Rosbash）和麥可·揚（Michael Young）因發現控制晝夜節律的分子機制而共同贏得了諾貝爾生理醫學獎。隨後很多的學者就開始注意到癌症的治療是不是會受到晝夜不同的生理節律影響這個問題。

事實上，在2009年，來自美國北卡羅來納醫學院的 Aziz Sancar 博士領導的一個研究小組發現早上從小鼠大腦中抽取的，具有修復DNA受損能力的蛋白XPA增加，修復受損 DNA 樣本的速度比夜間抽取的快 6-7 倍。學者因此認為使用化學治療攻擊癌細胞最好在夜間癌細胞自我修復能力最低的時候，使能夠有效地提高療效，並最大幅地減少治療的副作用。

2014年以色列魏茨曼科學研究所的研究人員發現，一些小鼠的癌症可能在夜間、休息時間比白天生長得更快。 研究人員使用EGFR（表皮生長因子受體）為生物標記，正常細胞表面的EGFR能刺激細胞生長和分裂，然而在許多癌細胞表面也有這種受體，而且呈現高度表達或突變，能夠加速刺激癌細胞的生長和擴散，目前可以使用抗EGFR的標靶藥物來治療它。

研究人員在使用小鼠的實驗中發現癌細胞表面EGFR的高度表現在夜間更加明顯，而在白天則較不活躍。因此他們在晝夜的不同時間給帶有EGFR高度表現腫瘤的小鼠一種抗EGFR標靶藥物，結果發現治療後腫瘤大小存在顯著差異，在睡眠時間接受治療的小鼠比在清醒時間接受治療的小鼠顯示出腫瘤變小很多。

那麼在人類的癌症是否也有相同的現象呢？睡眠時間接受治療也會比清醒時更有效嗎 ？

2021年美國埃默里大學 Winship 癌症研究所Qian 等人大膽地喚醒了臨床癌症「時間免疫治療」領域。146名第四期惡性黑色素瘤病患接受「免疫檢查點抑制劑 (ICI)」，治療的時間是在下午2點到晚上8點之間。以下午4點30分為分隔點，73名病患至少有20%的「免疫檢查點抑制劑」輸注時間在下午4點30分以後，另外73名病患在4點30分以前完成大於80% 的抑制劑輸注。 研究結果發現，下午4點30分以前給藥的群組幾乎使整體存活期增加了一倍。同時也發現在下午4:30之後接受至少輸注20%「免疫檢查點抑制劑」的病患，全因死亡風險增加了31%，這種增加在女性、腦轉移患者，和接受雙重免疫「免疫檢查點抑制劑」治療的病患更為明顯。

同年，英國考文垂華威大學的醫學腫瘤學家Francis Levi博士的研究報告分析了95名第四期的非小細胞肺癌病患，分成在下午12:54之前或之後輸注「免疫檢查點抑制劑」nivolumab兩組。臨床試驗資料顯示，早上輸注者的早期疾病惡化風險降低了四倍，並降低了早期死亡的風險；又，進一步的分析結果也顯示nivolumab 給藥的時間是疾病無惡化存活期和整體生存期的獨立預後因素。

雖然生物時鐘對人體免疫反應的影響已經眾所周知，但是免疫治療輸注時間真的是上午比較好嗎？人體和小鼠的時間治療反應還是不一樣嗎？

在這裡要提醒的是，上述的人體臨床試驗都沒有包括在睡眠時間給予癌症治療的成果！

最近瑞士聯邦理工學院Diamantopoulou及Aceto教授所帶領的研究團隊，使用「循環腫瘤細胞」(CTC）為檢測工具進行一項探討乳腺癌病患和小鼠模型血液中形成的轉移性「循環腫瘤細胞」與晝夜節律關係的研究給了我們答案。

他們推論乳腺癌轉移在睡眠期間加速擴散，可能是最好的治療時機！癌症轉移性擴散是不斷從生長的腫瘤細胞中脫落，經由血管傳播到全身，脫落下來的細胞被稱為「循環腫瘤細胞」，然而它們生成的時間動態和腫瘤細胞轉移的過程、以及晝夜節律如何影響腫瘤發生等，目前仍然不清楚。

研究人員收納了30名乳腺癌女性病患，分別在凌晨4點和上午10點採集了血液標本，這兩個時間分別代表身體休息時間（靜止期）和活動時間（活動期），同時在小鼠模型中也進行類似的實驗。

結果發現超過78.3%的循環腫瘤細胞是在靜止期採集到的，但是在白天很少，在小鼠實驗上也有類似的情形：另外，將兩種類型的「循環腫瘤細胞」注射到無腫瘤小鼠體內，小鼠睡眠時肺臟內積累脫落的「循環腫瘤細胞」水平高於清醒時脫落的「循環腫瘤細胞」水平，小鼠體內87〜99.2%的循環腫瘤細胞是在睡眠期間產生；又，在休息期間將「循環腫瘤細胞」注射到小鼠體內時也有更高轉移的傾向。

從小鼠身上更發現夜晚產生的「循環腫瘤細胞」分裂比白天產生得更快，因此具有更高的轉移潛力，而白天產生的「循環腫瘤細胞」缺乏轉移能力。這是受到什麼因素影響呢？主要是因為晝夜節律的關係，「循環腫瘤細胞」從原始腫瘤中脫落、逃逸是受到如褪黑激素、睾酮和糖皮質激素等晝夜節律的激素所調控，這些激素會影響「循環腫瘤細胞」的生成和增殖。

因此當乳腺癌病患在睡眠時，腫瘤會產生更多的循環細胞；與白天脫落腫瘤的「循環腫瘤細胞」相比，夜間脫落的「循環腫瘤細胞」分裂更多、更快，轉移性更高。

這一項刊載在學術界頂尖的《自然》雜誌上的重要發現，可能改變了我們的癌症治療思維，以後對癌症病患的檢查時間跟治療方式是不是要將晝夜節律納入考慮？例如抽血時間是不是不在白天清晨七八點，而是改在夜間的休息時間？有些文獻也認為免疫治療時間在夜間休息時比白天療效更好，與這項研究結論相符。當然這些都需要更大型的試驗才能證明是不是有再現性，以及是否適用於其他癌症。