精準打擊癌細胞的魔法導彈──抗體-藥物複合物(ADC)


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近年來,抗癌治療不斷推陳出新,關於癌症治療的研究也方興未艾。抗癌戰爭中,傳統化學治療當屬內科最早的武器,採取通殺戰術,務求大量殲滅迅速增殖、分裂不受限的癌細胞。化療源於第二次世界大戰時,科學家發現,在芥子氣洩漏汙染區,罹難者的骨髓細胞消亡殆盡,便由此發想,利用改造的芥氣類烷化劑治療惡性骨髓細胞不斷增生的白血病。經由不斷的研究,目前已有數十種化療藥物問世,透過不同的機轉來抑制癌細胞增殖分裂。可惜的是,細胞毒殺的化療藥物缺乏專一性,只要快速分裂中的細胞,無論正常/癌細胞,就會被攻擊消滅。人體細胞分裂最快速的區域包含黏膜、皮膚、骨髓、肝臟,也因此在試圖控制癌症的同時,患者往往需承受化療最為人詬病,也聞之色變的副作用:噁心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、以及肝功能受損。
標靶藥物的蓬勃發展,始於1970年代單株抗體的誕生。這類藥物能分辨正常和癌細胞表面的細微不同標誌,即所謂的「靶」,進而針對癌細胞增生、分化、轉移、不凋亡以及與血管新生有關的各種訊息傳導路徑,產生高專一性的破壞或阻斷,最終抑制腫瘤細胞的生長。不同於化療,標靶藥物不會無差別地摧毀正常細胞。然而,供辨識的靶通常侷限於細胞表面,而狡猾的腫瘤細胞會突變,產生耐藥性,甚至完全抗藥。

為了取上述二類藥物的精華:化療的強力細胞毒殺以及標靶藥的高專一性,新一代的抗體-藥物複合體於焉誕生。

抗體-藥物複合體
抗體-藥物複合體(Antibody-drug conjugates, ADCs),顧名思義,其原理即是將具有標靶專一性的單株抗體,與高毒性的小分子化療藥物連結,利用抗體的標靶性將小分子化學藥物帶到特定標誌表現的癌細胞,透過細胞膜表面的特定受體進入細胞,在癌細胞內釋放小分子強力化學藥物,毒殺癌細胞。

ADC由三個關鍵成分組成:a.單株抗體,即具有標靶性的部分;b.小分子化學毒殺藥物,又稱為「payload」;c.最後是連結這兩個成分的連結子「linker」。首先,需要高精準度,因此,要挑對「靶」:細胞膜的表面上有許多抗原分子,科學家必須選擇有高特異性的腫瘤伴隨抗原,也就是在癌細胞才會顯著表現,在正常細胞低表現,甚至不表現的抗原,來做抗體的受體。「彈藥」由高效力的小分子化學藥物組成,在極小的濃度就能造成腫瘤細胞死亡,目前的藥物機轉包含造成DNA的損傷,以及干擾微小管的聚合,造成細胞週期停止。連結子則在ADC的穩定度上扮演至關重要的角色,要能讓單株抗體跟小分子藥物在血中緊緊結合,避免小分子藥物在血中濃度過高,又能在進入癌細胞後快速斷裂投放毒殺藥物。連結子分為可裂解及不可裂解兩類:ADC與癌細胞結合後,透過受體介導的內吞作用,而內化進入細胞內,帶有可裂解連結子的ADC會經由水解、蛋白酶切割、雙硫鍵切割等等的裂解作用而斷開,釋放小分子化藥造成毒殺作用;帶有不可裂解連結子者則須與溶酶小體結合,溶酶小體的酸性環境會促進抗體部位的介導蛋白質溶解,釋放細胞毒性藥物。

核准使用的ADC
目前超過十種的ADC通過美國食品藥物管理局(FDA)核准用於癌症治療,數十種已進入臨床試驗。

Brentuximab vedotin (SGN-35),人工嵌合的抗CD30單株抗體與小分子毒殺藥物MMSE藉不可裂解的連結子連接,細胞內吞後,運送到溶酶小體,釋放MMSE干擾微小管的聚合,破壞有絲分裂,造成細胞週期停滯,誘發淋巴瘤細胞凋亡。SGN-35於2011年獲FDA,2012年獲歐盟EMA加速核准,用於治療自體移植後復發或難治型的CD30陽性何杰金氏淋巴瘤。至2018年更被核准治療第三/四期的何杰金氏淋巴瘤、未分化大細胞淋巴瘤、以及表現CD30的T細胞淋巴瘤,這也是第一個被核准於T細胞淋巴瘤的ADC。

Polatuzumab Vedotin (保癌寧),以可被蛋白酶裂解的連結子,結合CD79b的單株抗體和MMSE,在2019年加速核准合併化學藥物bendamustine及標靶藥物莫須瘤,用於治療復發或頑固型的瀰漫性大B細胞淋巴瘤,並在2021年美國血液年會上發表了第一線治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤的卓越成效。
 
Ado-Trastuzumab emtansine (T-DM1),以不可裂解的連結子連接單株抗體Trastuzumab和毒殺性藥物DM-1,為第一個同時通過美國FDA及歐盟核准,應用於實體腫瘤的ADC。乳癌仍居全球包括台灣女性癌症的首位,而HER2(第二型人類表皮生長因子)強表現的乳癌約佔所有乳癌的20-25%。Trastuzumab (賀癌平)本就是針對HER2受體強表現的乳癌的標靶藥物,再接上抗微小管聚合的DM-1,使得T-DM1兼具兩種抗癌機轉,也讓T-DM-1獲得治療HER2陽性的轉移性和早期乳癌的適應症。可惜目前台灣健保尚未給付,需自費使用。
 
Fam-trastuzumab deruxtecan (DS-8201a),以蛋白酶可裂解的連結子連接Trastuzumab和毒殺藥物DXd。DXd是一種DNA TOP1(拓樸酶1)抑制劑,拓樸酶的生理作用是解開DNA的雙股螺旋,使遺傳物質的轉錄可以開始,抑制DNA拓樸酶將使目標細胞無法複製。除了2019年被核准使用於HER2陽性的乳癌,也核准於使用於HER2突變的轉移性非小細胞肺癌,更於2021年核准於轉移性或局部晚期的HER2陽性胃癌及胃-食道交界線癌的第二線(含)以上之治療。
 
無法手術切除的三陰性乳癌,侵襲性高、復發率高、預後差,傳統上只能以化療治療。Sacituzumab Govitecan-hziy (Trodelvy®) 結合 TROP2(trophoblast antigen 2)抗體和SN-38 (抗癌藥物irinotecan的活性代謝物),已被核准於三陰性乳癌的後線使用,且因為TROP2在許多抗藥性癌症都有高表現,目前已在進行多種實體腫瘤的臨床試驗。

ADC的未來與展望
ADC的設計複雜多變,除了主要的三個成分,連結子和抗體接頭的化學性質、藥物抗體比(drug-antibody ratio,DAR),即一個抗體可以連接幾個小毒殺藥物,影響著ADC的脫靶率、代謝動力學、藥效學和治療窗口。水溶性和血液中的穩定性也須注意,因藥物是在溶液中製備及透過靜脈注射;而實體腫瘤微環境中的生物障礙:血管分化不良、基質緻密難穿透、腫瘤間液壓力,也使得實體腫瘤ADC的發展更加充滿挑戰。
 
ADC的發展過程,也不乏失敗的例子。如Gemtuzumab (Malotarg®),在2000年即獲加速核准於治療急性白血病,卻因連結子不穩定,血中濃度及毒性太大而在2010年遭撤架;經給藥時間和劑量的改良,終於在2017獲FDA及2018 EMA的核准。
 
一言以蔽之,精準化癌症治療已是趨勢,ADC兼具高專一性和高毒殺力,已為部分頑固性及復發性的腫瘤帶來療效,有可觀的發展潛力,相信若能持續投入研究,必能為患者帶來更多福音。


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