隨著國人對防癌觀念的進步以及抗癌藥物的進展，愈來愈多患者可以自罹癌的陰霾中重獲曙光。以乳癌而言，在標靶藥物尚未研發成功前，確診HER2陽性乳癌就如同夢魘一般，此類型乳癌的特質便是生長快速、容易復發、容易轉移而且預後不佳。不過自從二十年前，第一個針對HER2標靶藥物trastuzumab的問世後，不論是轉移性乳癌或者是早期乳癌的患者，都逐漸受益於其優異的抗癌能力，一步步地收復被癌症所占據的身體版圖。而後，大分子單株抗體、小分子標靶藥物、抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate, ADC)陸續地被研發問世，諸多藥物加入對抗HER2陽性乳癌的陣營，將HER2陽性乳癌患者從預後的末段班泥淖拉出，重見光明。

但即便有愈來愈多的藥物，可以運用於對抗HER2陽性乳癌，我們仍可從歷史文獻中發現，有接近三成的早期HER2陽性乳癌患者會遭逢疾病復發的威脅，有些甚至是危及生命的轉移，而更何況是轉移性HER2陽性乳癌的患者，其疾病的變化又受到諸多因素的影響，例如癌細胞在治療過程中逐漸獲得抗藥性、癌細胞間產生異質性而不再均質地表現HER2、患者因副作用無法長期接受治療…等，隨著藥物曝露的時間與治療的線數增加，患者的病情也終究難以控制。因此，學界從不曾停下腳步，持續針對上述可能導致治療失敗的推論，積極地研發新型藥物，於是，抗體藥物複合體應運而生。

 

若有一種藥物，能夠具有標靶藥物的專一性但又能不被其窄效性所限制；同時有化療藥物的廣效性但又能不被其全身性毒性所影響，那就是個醫病都引頸企盼的抗癌藥物。因應著這份構想，抗體藥物複合體便是將單株抗體(monoclonal antibody)和小分子毒性藥物(payload)以連接子(linker)結合起來的複合型抗癌藥物。第一個在乳癌獲得成功的抗體藥物複合體為trastuzumab emtansine (T-DM1)，透過trastuzumab標定HER2陽性乳癌細胞的能力，T-DM1能專一地黏合上表現HER2的乳癌細胞，而減低影響其他正常身體細胞的機會，下一步此抗體藥物複合體會被腫瘤細胞內吞至細胞中，此後微量的小分子毒性藥物會自連接子分離。可別小看這一點量的毒性藥物，對癌細胞來說，可如同是在自身內引爆炸藥，此一過程導致藥物毒性主要影響的為癌細胞，而對於身體正常細胞影響不大，如此便大大地減低副作用的產生。T-DM1就在這樣的理論機制下於實驗室研發成功，再順利地憑藉臨床試驗的突破，這幾年來成為HER2陽性轉移性乳癌第二線乃至後線的標準治療。

 

好當然還要更好，由日本第一三共藥廠研發的抗體藥物複合體trastuzumab deruxtecan (T-DXd)，以後起之秀之姿，針對抗體藥物複合體的特點又做了數項不同的設計，藉此希望能比T-DM1帶來更好的抗癌效果。那T-DXd與T-DM1到底有什麼不同？首先，兩者的單株抗體並無不同，不過連接子可就有差異了。T-DXd為可切斷型的連接子(cleavable linker)，而T-DM1為不可切斷型的連接子，能否切斷的連接子，就導致了兩個藥物對細胞膜通透性的差異。T-DXd切斷連接子後釋出的小分子毒性藥物，具有可以通透癌細胞細胞膜的特性，可是在T-DM1中，脫離連接子後的毒性藥物卻無法通過細胞膜，而在抗體藥物複合體研發中，目前普遍認為可以通透細胞膜的小分子毒性藥物，在處理癌細胞具異質性而導致抗性的難題上，是較佳的選擇，所以在此項而言，T-DXd理論上是優於T-DM1的。另外，在單一單株抗體上可連接的小分子毒性藥物數量而言，T-DXd也是以均數約7至8之間，兩倍於T-DM1均數約3.5的數量。再來，T-DXd所使用的小分子毒性藥物deruxtecan，其為化療藥物，屬於topoisomerase I抑制劑，但此類藥物卻鮮少運用於乳癌治療，所以便減低了抗藥性的疑慮，但是T-DM1所使用的化療藥物emtansine，屬於anti-microtubule，同類型的藥物卻可能在過往的抗癌治療被使用過。總結起來，身為針對HER2陽性乳癌的第二個抗體藥物複合體，T-DXd預期在多方面應該都要比T-DM1來得更有成效。

 

果不其然，T-DXd在第二期臨床試驗DESTINY-Breast01中，展現了它優異的抗癌效果，此試驗納入轉移性HER2陽性乳癌至少接受過兩線治療仍惡化的患者。結果，在184位受試者中，T-DXd不論是在疾病反應率、無惡化存活期、安全性等都有優良的成效，疾病反應率高達60.9%，無惡化存活期中位數為16.4個月，在在都是前所未見的佳績。自此之後，T-DXd陸續獲得各國法規單位的許可，其中包括美國和台灣的衛生主管機關，皆將其列為轉移性HER2陽性乳癌第三線乃至後線的治療考量。

 

馬不停蹄地，T-DXd終於不僅在藥物設計上，也在臨床試驗上證實它的療效確實優於T-DM1。DESTINY-Breast03為全球性第三期臨床試驗，主要納入為轉移性HER2陽性乳癌至少接受過一線處方但仍惡化的患者，試驗隨機以一比一分派病人接受T-DXd或者是T-DM1，共納入524位受試者。最終，T-DXd在無惡化存活期、疾病反應率都大大地優於T-DM1：接受T-DXd受試者的無惡化存活期中位數仍未達到，預期可能會超過25個月，遠優於T-DM1的6.8個月；T-DXd組的疾病反應率為79.7%也是遠遠地勝過了T-DM1的34.2%。甚至在整體存活期，T-DXd組也是呈現優於T-DM1組的趨勢，但整體存活期數據仍未完整，尚待日後分析。很快地，T-DXd在各大癌症治療準則上，都取代了數年來T-DM1為二線後標準治療的地位，美國食品藥物管理局也正式核可了T-DXd可為二線處方的適應症，台灣的衛生主管機關仍在進行相關審核，我們都期待早日能有好消息。

不過，雖然有了這麼一個好的抗體藥物複合體可以運用，目前藥品仍是必須仰賴自費取得，新藥品的藥價負擔對患者及其家庭的壓力可謂不小，所以是否合適運用此類藥品，仍端賴醫病間的討論與溝通。除此之外，就算以標靶為主幹的藥品設計原則，T-DXd仍因其強效的小分子毒性藥物，會造成胃腸道以及造血系統程度不一的副作用，不過在與有經驗的醫療團隊配合下，事先運用複合式止吐處方以及小心監測血液學數據，患者的症狀大多可獲得良好的緩解。另外，有約十分之一的使用患者，會出現嚴重程度不等的間質性肺炎，原因雖尚待更多研究釐清，此副作用仍是需要醫病相互配合來即早診斷治療。惟有盡量減少副作用發生的機會和減輕副作用發生的嚴重度，才能把一個強而有效的抗癌藥物，安全地並長時間地運用於控制患者的癌症病況。

 

這麼一個對抗HER2陽性乳癌的超級利器，目前正在全世界大規模地進行臨床試驗來證實其療效，不僅在手術前的前導性治療、手術後的輔助性治療、復發或轉移性乳癌的第一線治療，T-DXd都有其對應的臨床試驗，希望在這些領域有所突破。在某些試驗中，T-DXd甚至還與其他藥物結合如：化療藥物、大分子單株抗體、小分子標靶藥物、免疫標靶藥物，嘗試組合出更強效的抗癌處方來打擊癌細胞。這些臨床試驗有不少都正在台灣的醫學中心執行，我們期望接受到藥物的受試者都能有好的成效，更進一步地可以把優異的治療成果帶給世界受乳癌所苦的患者與家庭，讓他們能重拾信心，在抗癌路上獲得勝利。