轉移性三陰性乳癌治療的新進展


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三陰性乳癌是一個相當異質性乳癌次族群,其特徵是雌激素受體(ER)、黃體素受體(PR) 和人表皮生長因子受體2 (HER2) 皆缺乏表達。三陰性乳癌的獨特之處在於其缺乏賀爾蒙受體表達,通常暗示著較差的預後,並顯示治療上的限制、困難與挑戰。其基因表達的多變性誘發了一個動態的腫瘤微環境,造就了化學治療抗藥性、惡性度、和頻繁復發轉移有關。三陰性乳癌具有較高的死亡風險,在早期的三陰性乳癌的相對五年存活率為65%,而在遠處轉移時則僅僅只有 12%。它的侵襲性通常會在最初的三年到五年內復發,並且好發於中樞神經系統(腦部或脊髓)和肺臟。年齡小於35歲的女性在三陰性乳癌患者中佔相當比例,在這些年輕的三陰性乳癌病患,通常是分化差、高度侵襲性、並具有多種基因突變。
目前的三陰性乳癌治療選擇包括常見傳統的化學治療:小紅莓類、烷化劑、抗微小管劑和抗代謝劑。轉移性三陰性乳癌因高度侵襲性,生存率低,中位整體存活期僅僅約一年,過去紫杉醇和小紅莓化療是三陰性乳癌治療的主要用藥。加上鉑類(順鉑、卡鉑)可以增加三陰性乳癌的化療反應率,抗代謝劑(如截瘤達)可以在新輔助治療後和手術有殘存腫瘤減少復發風險。然而,化療抗藥性和早期復發仍然是轉移三陰性乳癌的主要特徵及困難,目前轉移三陰性乳癌的治療方案是多樣式的,近年來轉移三陰性乳癌的新突破性治療包括:免疫療法、標靶式化療、和標靶療法。免疫治療首先開啟了轉移性三陰性乳癌治療契機,PD-L陽性轉移三陰性乳癌(CPS > 10 的患者),在KEYNOTE 系列研究評估了轉移性三陰性乳癌患者,使用吉舒達(Pembrolizumab)合併化學治療能延長疾病無惡化期時間,同時,IMpassion130 試驗也一樣證實奈米太平洋紫杉醇與癌自禦(Atezolizumab)在 PD-L1陽性轉移三陰性乳癌也能有疾病無惡化期及整體存活期改善提升。使用免疫治療(免疫檢查點抑製劑)會發生一些免疫特異性不良事件(副作用),最常見的是皮膚疹(炎)、內分泌疾病(甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進、糖尿病)、肺炎、自身免疫性血球細胞減少和肝炎,嚴重不良事件(5級)相對少見(低於0.2%)。
 
單株抗體與化療複合標靶治療(Antibody-Drug Conjugate, ADC)是在轉移性三陰性乳癌治療一個劃時代的新突破,Trop-2是一種跨細胞膜醣蛋白,在所有癌症類型中均表現增加,並且與較差的預後相關,尤其是三陰性乳癌,這使其成為有特殊性的化療標靶。Sacituzumab govitecan(SG,Trodelvy)是一種對 Trop-2具有高度特異性的ADC,以一個單株抗體攜帶化療藥物Irinotecan的活性代謝物(SN-38),具有高的藥物:抗體比(7:1)。該ADC 含有一種連接蛋白(Linker),可在細胞內水解時觸發一種名為 SN-38 的活性化療代謝物的釋放。SG 於 2020 年獲得 FDA 批准認可,用於治療先前用至少兩種化療藥物治療過的轉移性三陰性乳癌。該FDA的認可是基於ASCENT臨床試驗成功,該試驗將轉移性三陰性乳癌患者隨機分為治療組SG與對照組醫師選擇傳統化學治療 (TPC:溫諾平,截瘤達,賀樂維,或是健澤)。患者繼續治療直至疾病惡化或出現不可接受的毒性。由於治療組SG的顯著改善存活期優於對照化療組,該試驗提前終止。值得注意的是,30% 的患者之前曾接受過免疫檢查點抑製劑。在接受 SG 治療的患者中,中位無惡化存活期是5.6個月,相較於對照組化療1.7個月。中位整體存活期是12.1個月,相較於對照組化療6.7個月,有顯著延長。不良反應副作用常見,近一半(46%)的人出現第三級中性顆粒白血球減少症,10% 的人出現腹瀉。與化療相比,出現嚴重不良反應(第四級或以上)的可能性較小。在進行生物標誌物分析以評估Trop-2 的高表達是否更有可能對 SG 治療更能產生反應,但客觀腫瘤反應率(Overall response rate)顯示,儘管Trop-2表現量的多或少,SG治療仍有顯著益處。無論是否有遺傳性基因BRCA突變,這種療效仍然存在。
 
這個重要的轉移性三陰性乳癌患者的第三期隨機臨床試驗顯示,在無惡化生存期和總存活期(死亡風險比,0.48;P<0.001)。SG的治療好處在所有臨床和不同次群組中都可見存活期改善,包括先前是否接受過免疫治療 PD-1 或 PD-L1 抑製劑治療的三陰性乳癌患者。SG的客觀腫瘤反應患者百分比高於對照組化療(35%對5%,有七倍的差距)。不管有或沒有腦轉移的患者的完整試驗人群中,一樣觀察到類似的無惡化生存期,和整體生存期臨床效益。
 
在不同的臨床試驗中互相比較不一定是可以的,但是在本試驗中觀察到的單一種藥化療(對照組)的結果與先前不同研究試驗中的存活期大致一樣。我們比較KEYNOTE-119 試驗患者與ASCENT試驗中的患者,先前已經接受多線治療的三陰性乳癌患者接受二線或三線免疫治療與標準化療進行了比較;療效結果與ASCENT 試驗單一化療藥物的結果一樣(中位無惡化生存期為3.3個月,中位總生存期為 10.8 個月)。兩項第三期研究(EMBRACE 和301試驗)的綜合分析包括 428 名三陰性乳癌患者:243名患者接受賀樂維,185名患者接受對照化療。綜合分析顯示,賀樂維化療的中位無惡化生存期和中位總生存期分別為2.8個月和 12.9個月,而標準化療組的中位無進展生存期和總生存期分別為2.6個月和8.2個月。因此數據顯示三陰性乳癌患者在真實世界中的化療存活期就是如此不佳(僅僅2至3個月)。
 
即便SG不錯的療效,SG具有可能需要注意的毒性副作用;然而,在這個臨床試驗中顯示因不良事件而中斷治療的發生率較低(5%)。SG的給藥治療時間很長,達22.9個月(中位數,4.4 個月)。如前所述,SG最臨床相關的第三級或 第四級不良事件是中性(顆粒性)白血球減少症和腹瀉,這些不良事件須支持性護理照護措施治療。與治療相關的肺炎或間質性肺病的發病率很低,在多種混雜因素的情況下,只有一名患者患有可逆的第三級間質性肺炎。
 
儘管SG是美國唯一核准使用於轉移性三陰性乳腺癌的抗體-藥物偶聯物,但單株抗體-化療藥物複合體(ADC)已經廣泛使用於 HER2 陽性乳癌的治療,例如:Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1賀癌寧 )和fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(DS-8201a優赫得)被批准用於HER2陽性乳癌疾病患者。 Ado-trastuzumab emtansine 通過硫醚接頭將賀癌平單株抗體與微小管抑製劑 DM1 結合,具有與細胞毒性成分相關的毒性作用(例如血小板減少和肝毒性作用)。賀癌平單株抗體與拓撲異構酶抑製劑 deruxtecan(exatecan 衍生物)作為其複合化療藥物,具有與細胞毒性成分相關的不同的毒性作用(骨髓抑制、腹瀉和罕見但已知的潛在致命間質性肺病的毒性作用),即使使用單株抗體攜帶化療,作為標靶式的化療,仍然有臨床上的化療副作用。
 
這個試驗有一些潛在限制性可能影響試驗進行與結果,包括分配到化療組的一些患者在試驗治療開始前退出試驗治療(沒有信心?失望?),每種不同化療藥物相關的安全或異質性,SG與多種不同標準化療之間比較也帶來了一些挑戰,並且該試驗無法預期比較對照組各個藥物之間的差異,在轉移的重新切片進行也並不是強制性,諸多可能影響試驗的潛在影響。SG是第一個針對Trop-2抗體-化療複合體;與傳統標準化療相比,它在無惡化存活期和整體存活期方面顯示出顯著相當的益處。然而SG的毒性作用,特別是骨髓抑制和腹瀉,比傳統化療更常見。
 
在三陰性乳癌還有多種新穎的治療,PARP抑製劑,pan-AKT抑製劑、溴結構域Bromodomain抑製劑、極光激酶Aurora Kinase抑製劑,和CHK1抑製劑等,在現今SG已經有很好的治療效果,與新藥合併治療是否能更提升效果,或是提前在更早(前)期使用,多項SG相關研究正在積極進行中,包括評估該藥物作為早期三陰性乳癌的手術前新輔助治療(NeoSTAR),作為手術後輔助治療(GBG102-SASCIA),在轉移情況下與免疫治療的藥物相結合(Morpheus-TNBC)和 Saci-IO TNBC或與 PARP 抑製劑一起治療晚期三陰性乳癌,以及激素受體陽性和HER2陰性轉移性乳癌(TROPiCS-02),未來更好的結果也預期會改變三陰性乳癌的治療,我們拭目以待。


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