依據108年衛生福利部國民健康署癌症登記報告顯示，女性乳癌年齡標準化發生率及死亡率分別為每十萬人口81人及13人，為臺灣女性好發癌症的第一位及死亡率的第二位。傳統上，復發及轉移性乳癌的治療，依照乳癌的分型的不同 (管腔細胞A型、管腔細胞B型、HER2陽性型、三陰性型)，可以選擇適合的藥物治療進行組合治療(CDK4/6抑制劑、抗賀爾蒙抑制劑/ 抗體、抗HER2抗體/標靶藥物/抗體藥物複合體、化療藥物、免疫治療)。隨著近年來分子診斷及基因檢測技術的進步，帶有BRCA生殖系基因突變(BRCA germline mutation) 的乳癌族群開始受到重視。根據多個族群研究顯示，BRCA突變約佔整體乳癌患者的 5%。須懷疑帶有BRCA生殖系基因突變的臨床表現包含乳癌發生年齡小於45歲、三陰性乳癌發生年齡小於60歲、多次或雙側乳癌、過去曾患有卵巢癌、家族癌症史(乳癌、攝護腺癌、胰臟癌、卵巢癌)。由於對於BRCA突變機轉的瞭解，治療也因 PARP抑制劑的出現而帶來突破。

藥物機轉及藥物動力學

帶有BRCA生殖系基因突變的族群，一生中會有50% -80%的機會罹患乳癌，以及30%- 50%的機會罹患卵巢癌。BRCA基因最主要的功能為修補DNA雙股斷裂，帶有BRCA生殖系基因突變的族群，一旦成對的BRCA基因都突變而失去功能，就會容易導致基因體不穩定，進一步導致癌症的產生。

 

Talazoparib的作用為抑制聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶Poly ADP-ribose Polymerase, PARP），也就是目前PARP抑制劑的一員。PARP為一重要的修補單股DNA缺損的蛋白質，會造成癌細胞內部累積的DNA單股斷裂皆會無法修補，接下來這些DNA單股突變都會變成雙股斷裂；一旦帶有成對BRCA突變的癌細胞接觸到PARP抑制劑，由於癌細胞本身即缺乏有效修補雙股斷裂的能力，這些快速增加的DNA雙股斷裂將會不斷累積，最終造成癌細胞無法執行正常功能而凋亡。這也就是Talazoparib的藥物機轉，目前對於這一類型的機轉我們統稱為 “合成致死” (Synthetic lethality)。

 

此藥口服使用後在體內約一至二小時可達藥物最高血中濃度，半衰期約90小時，約在第二到第三週內達到穩定濃度。其代謝途徑為透過氧化、糖化等，大多數透過腎臟排出體外。

 

臨床試驗：EMBRACA 

EMBRACA為一跨國性、第三期、隨機分配臨床試驗，收錄的病人族群為無法接受根治性治療之非HER2陽性乳癌患者，曾接受過紫杉醇或蒽環類藥物治療，且帶有BRCA生殖系基因突變。此臨床試驗共收錄 431位乳癌患者，且隨機分派兩組：一組接受Talazoparib治療、一組接受其他標準化學治療(Capecitabine截瘤達、Eribulin賀樂維、Gemcitabine健澤、Vinorelbine溫諾平，四選一)。所收錄的病人中，賀爾蒙受體陽性乳癌及三陰性乳癌約佔各一半的比例，約20%的病人曾經接受鉑金類藥物治療，約60%病人已接受過一線以上非以根治為目的之化學治療。

 

臨床試驗的結果顯示，287人接受talazoparib 治療，144人接受標準化學治療 (約40% 使用截瘤達、約40% 使用賀樂維)。接受此藥的病人相較於接受標準化學治療的病人，其中位數無惡化存活期由5.6個月進步至8.6個月，疾病惡化機率下降46%；一年的無疾病惡化比例，分別為talazoparib組37%、標準化療組20%。其整體存活率則分別為 22.3個月以及19.5個月，死亡率約下降24%，惟未達到統計上的顯著意義。約62% 接受talazoparib的病人可以使腫瘤縮小，相較之，約僅27%接受標準化療的病人可以使腫瘤縮小。

 

接受Talazoparib 的病人以及接受標準化學治療的病人，幾乎都會出現程度不一的副作用。然而，嚴重的副作用在兩個組別中都約為30%，嚴重且跟藥物相關的副作用在兩個組別中都僅約9%。因為副作用而需要停藥的人數，在talazoparib 組中約占6%，在標準化療的組別中佔約9%。對接受talazoparib組別的病人，第三及第四級以上之副作用 (第三及第四級副作用較嚴重)，包含：貧血(39%)、中性球低下(21%)、血小板低下(15%)、白血球低下(7%)、以及淋巴球低下(3%)。其餘非血液性之副作用多以第一至第二級之副作用為主，包含疲倦、噁心、嘔吐、頭痛、腹瀉、便秘、以及食慾不振等等。

簡言之，在這一群帶有BRCA 生殖系基因突變的非HER2陽性乳癌患者中，相比於使用化學治療，使用talazoparib 將可有效減少疾病惡化的機會，且藥物使用的安全性在可以接受的範圍內。根據上述的臨床試驗結果，美國食藥署於2018年10月16日正式核准talazoparib使用於無法根治、且帶有BRCA生殖系基因突變的非HER2陽性乳癌患者。

用法用量

此藥使用為一天口服一次，每次劑量1mg，隨餐或者非隨餐使用皆可。對於有中度腎功能損傷（肌酐酸清除率，CCR 30~59 ml/min）的患者，藥物劑量需調降至每日一次、每次0.75mg。輕度肝功能損傷的患者無須調整劑量，中度及重度肝功能損傷的患者則無明確建議。

 

使用藥物時所產生的副作用包含疲倦、貧血、中性球低下、血小板低下、噁心、嘔吐、頭痛、腹瀉、便秘、血糖異常、肝功能異常以及食慾不振等。若是患者無法耐受副作用，可逐步調降劑量，第一次可調降至每次0.75mg，若是依舊無法耐受，則可逐步調降至0.5mg 以及0.25mg。值得注意的是，若有以下較嚴重副作用，包含血色素小於8g/dL、血小板小於50,000/uL、中性球小於1,000/uL、第三或第四級其他副作用，則需停藥直至狀況改善後才可以重新開始使用藥物。

 

特別的是，有極少數的病人(0.3%)於使用此藥後出現骨髓分化不良症候群及急性骨髓性白血病的情形。簡言之，使用此藥除須了解相關的副作用外，亦應定期回診檢查血液、腎功能、肝功能等，以避免嚴重之副作用產生。

健保給付規定

目前我國健康保險已有給付使用，其給付規定為：限用於治療同時符合下列條件之18歲以上局部晚期或轉移性乳癌病患：

1. 曾接受前導性、術後輔助性或轉移性化療者，或是無法接受化療者。
2. 具生殖細胞BRCA 1/2突變者。
3. 第二型人類表皮生長因子接受體(HER2)、雌激素受體(ER)及黃體素受體(PR)均呈陰性者。

給付核准後，每三個月須再進行影像檢查，若是腫瘤無惡化才能繼續申請。

 

結語

Talazoparib 為一新型機轉之標靶藥物，已經臨床試驗證實對於帶有BRCA生殖系突變的非HER2乳癌患者有相當好的療效，可作為標準化療以外的參考選項之一，乳癌的病友亦可至門診與醫師詳細討論相關的BRCA基因檢測與治療選項。