2020年衛福部的統計資料，肺癌仍高居台灣十大癌症死亡率之首。肺癌依組織和細胞學型態，可分為小細胞肺癌約佔15%，及非小細胞肺癌佔85%。而非小細胞肺癌是由於肺上皮細胞的過度增生，又可分為腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞肺癌等。在台灣，男性肺癌患者，吸菸比例不到50%，女性患者更有80%以上不曾吸菸，跟西方吸菸者佔肺癌比率80%以上有極大之不同。非小細胞肺癌者約5%有 ALK基因的改變，因此，ALK的基因變異成為繼EGFR、RAS突變後，成為科學家們研究的治療標的之一。目前此類藥物包括第一代口服Crizotinib及第二代的Ceritinib、Alectinib，而第二代的藥物，針對ALK變異具有更高的選擇性、在酵素強度測定、藥效強度也較第一代藥物強。二代Alectinib 及Brigatinib在ALK非小細胞肺癌患者的一線治療，較Crizotinib為佳，且對腦轉移的個案，作用比Crizotinib為優。本文將介紹Brigatinib的使用與注意事項。

ALK抑制劑的機轉

ALK基因最早在間變性大細胞淋巴瘤中發現，是一種跨細胞膜的酪胺酸受體激酶，主要參與神經發育過程，在成人的表現量低，透過形成融合基因(NPM-ALK)、基因重組或增加DNA的複製或重複導致癌症，在細胞的正常發育和腫瘤形成中扮演重要角色。融合基因的形成是第二和五號染色體發生改變，在3’端的一半為NPM基因的一部分，剩下5’端的半段則屬於原本的ALK基因，最後變成致癌基因。也有文獻顯示第二號染色體發生倒置造成EML-4基因的5’端與ALK基因的3’端重組，形成致癌基因。ALK陽性患者通常出現在較年輕且未吸菸者身上。可用螢光原位雜交染色法、免疫組織化學染色法或次世代基因定序三個方法來診斷ALK基因改變。

Brigatinib(Alunbrig，癌能畢®）

新一代ALK激酶區的改變是癌細胞產生對ALK抑制劑產生耐藥性的原因之一。Brigatinib的特殊結構，增加了水溶性、減少與蛋白質結合，也可與較多ALK的變異種類(尤其是對Crizotinib抗藥者)結合。Zhang等更進一步測試出此藥的強度為Crizotinib的12倍。

 

Gettingers等在2016年的單臂、第一/二期研究中，收錄173位來自9個美國和西班牙醫學中心的癌症後期患者。第一期的目標在建立藥物的劑量，測試範圍為每日30-300 mg，發現每日接受300 mg Brigatinib的患者發生第四級呼吸困難的機會顯著上升，每日240 mg則跟肝功能變差(第三級ALT上升)有關；第二期主要是探討藥物的療效，起先使用每日180 mg的劑量，但七日內早期肺部不良反應，包括間質性肺炎、肺炎、喘、呼吸困難、咳嗽等機率上升，因此改為評估每日90 mg持續七天，七天後改為每日180 mg和維持每日90mg不增加劑量的療效。結果發現罹患ALK非小細胞肺癌，曾使用Crizotinib治療後持續惡化的患者，有62%的客觀反應率，無惡化存活期中位數可達12.9個月。

 

綜合考量治療效果和副作用，Brigatinib的建議劑量為每日90 mg七天後增加至每日180 mg。也因為其在ALTA試驗的優異表現，FDA加速此藥核准，在台灣2020年8月通過有條件健保給付。

Cambridge等人在2018年發表ALTA-1L隨機分派研究，以275位未接受過ALK抑制劑的ALK陽性非小細胞患者兩組分別接受Brigatinib及Crizotinib。在第一次的期中報告在99位患者疾病惡化時做分析，Brigatinib組和Crizotinib組追蹤時間之中位數分別為11和9.3個月。預期一年後存活率在Brigatinib組為67%及43%，風險比為0.49且達統計顯著差異。整體反應率Brigatinib組有71%，也較Crizotinib組的60%佳。尤其在顱內轉移，Brigatinib組客觀反應率達78%，顯著優於Crizotinib的29%。Cambridge等人在150位患者疾病惡化時做了分析，並於2020年發表第二個期中報告，此時Brigatinib組的追蹤時間中位數為24.9個月，Crizotinib組則為15.2個月。無惡化存活期中位數在Brigatinib及Crizotinib組分別為24個月比11個月，風險比值為0.49，P<0.0001。整體反應率在Brigatinib組為73.7%，Crizotinib組為61.6%。顱內轉移的整體反應率分別為77.8%和26.1%。間質性肺炎的發生率在Brigatinib組為5%，在Crizotinib組為3%。早期肺部不良反應(用藥七天內發生)在Brigatinib組為3%，在Crizotinib為2%。視力缺損在Crizotinib組中17%的患者發生，Brigatinib組則無患者產生此副作用。

用藥注意事項

健保給付須檢具非小細胞肺癌之病理或細胞檢查報和ALK突變檢測報告，使用Crizotinib疾病惡化或無法耐受。藥物劑量每天口服 90 mg 連續7天，若可耐受，增加至180 mg，若肝功能Child-Pugh C 調整為原劑量的40%，腎功能CrCl 15-29 mL/min 調整為原劑量的 50%，藥物由CYP3A4代謝，Rifampin、Gemfibrozil會造成Brigatinib血中濃度下降，葡萄柚和柑橘類食物則會造成濃度上升，應避免食用。用藥期間留意是否出現ALT、AST、Lipase、CK上升、高血糖、高血壓，以及腸胃道副作用如腹瀉、噁心等症狀，極少但嚴重的副作用為早期肺部不良反應(包括間質性肺炎、呼吸困難、缺氧)。

 

總結

新一代ALK抑制劑除了Brigatinib口服ALK抑制劑的問世，還包括Ceritinib、Alectinib等，與第一代的口服ALK抑制劑相比，有較高的強度、療效、顱內轉移控制和較少的視覺影響，為ALK陽性非小細胞肺癌患者的一大福音。