晚期泌尿道上皮癌藥物治療之現況與進展


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泌尿道上皮細胞癌,包括大家熟知的膀胱癌和輸尿管及腎盂癌。晚期無法切除或轉移的泌尿道上皮癌,總體存活期中位數為一年左右,跟非肌肉侵犯性的早期泌尿道上皮癌在預後上有很大的差別。近年來在Anti-PD1/PDL1免疫節律點抑制劑,FGFR標靶藥物,以及抗體藥物複合體(antibody-drug conjugates, ADCs)的發展下,晚期泌尿道上皮癌的預後有明顯的進步,以下就治療方式做進一步的介紹與探討:
Anti-PD1/PDL1免疫節律點抑制劑
近幾年臨床抗癌藥物開發最大的進展就是免疫節律點抑制劑。免疫節律點Anti-PD1/PDL1單株抗體抑制劑,以抑制腫瘤PDL1跟微環境中免疫細胞的PD1結合來避免腫瘤產生的免疫脫逃效應而誘發毒殺腫瘤細胞的免疫反應。以晚期泌尿道上皮癌而言,以前只有傳統化療藥物的時代,在第一線以鉑金為基準的GC或MVAC雞尾酒化療失效後即沒有標準的二線藥物可使用,其他所有傳統化療的反應率皆不到兩成。在一項第三期二線鉑金類化療藥物失效後的晚期泌尿道上皮癌的KEYNOTE-045臨床試驗中,使用pembrolizumab比傳統化療藥物增加了約三個月的中位總體存活期(10.3 vs.7.4的月;Hazard ratio 0.73; P=0.002),使用pembrolizumab組別也較傳統化療組別有較低的副作用(60.9% vs.90.2%),特別是Grade 3以上嚴重副作用的比例較低 (15.0% vs.49.4%)。這是免疫節律點抑制劑在轉移或復發的晚期泌尿道上皮癌第一個成功的第二線第三期臨床試驗,後續也獲得美國FDA及台灣TFDA的適應症許可。在晚期第一線的部分,那些無法開刀或轉移的泌尿道上皮癌病患,接受第一線順鉑或卡鉑合併健澤 (gemcitabine)治療四至六個療程後,腫瘤沒有惡化的病人使用avelumab做維持性治療,較沒有使用維持治療的對照組中位總體存活期增加約七個月(21.4 vs.14.3個月; Hazard ratio 0.69; P=0.001),後續也獲得美國FDA及台灣TFDA的適應症許可。至於一線免疫藥物合併化療同時使用的部分,在IMvigor130的第三期臨床試驗中,使用atezolizumab合併鉑類化療雖然增加了中位無惡化存活期約兩個月 (8.2 vs.6.3個月;Hazard ratio 0.82; P=0.007),但總體存活期尚無達到顯著性的差別 (16.0 vs.13.4個月;Hazard ratio 0.83;P=0.027),也尚未拿到適應症許可。另一項類似的第三期臨床試驗KEYNOTE-361,使用pembrolizumab合併化療較單獨使用化療組別沒有達到任何統計學上的差別。
 
FGFR標靶藥物
纖維母細胞生長因子受體(Fibroblast Growth Factor Receptor; FGFR)是細胞表面酪胺酸受體家族的一類,活化後會刺激下游的訊號造成細胞增生與癌化。在晚期泌尿道上皮癌常見的此類基因變異包括FGFR1基因擴增,FGFR1次單位α to β選擇性剪接,以及FGFR3突變。Erdafitinib是一個口服的全FGFR抑制劑。在一項開放性的第二期臨床試驗中,接受過化療或免疫藥物後惡化且帶有FGFR突變的晚期泌尿道上皮癌患者,於接受Erdafitinib治療後,有將近40%病患腫瘤明顯縮小,其中包括3%病患腫瘤完全消失,中位無惡化存活期5.5個月,中位總體存活期達13.8個月。因為上述的療效,美國FDA於2019年快速核准Erdafitinib在晚期二線泌尿道上皮癌的適應症,同時核准了伴隨式診斷工具therascreen® FGFR RGQ RT-PCR Kit。目前比較Erdafitinib跟Vinflunine或Docetaxel在免疫類藥物惡化後,或是Erdafitinib跟pembrolizumab在化療藥物惡化後的二線第三期隨機分派臨床試驗亦正在進行中。這個標靶藥物較特別的副作用是會引起視網膜病變以及血磷上升。有趣的是其中血中磷濃度上升的程度跟藥物治療效果有正相關性。其他各藥廠的FGFR抑制藥物,臨床試驗亦如火如荼的正在進行中。
 
抗體藥物複合體
抗體藥物複合體(ADCs)的原理是將單株抗體利用連接子(linker)跟具有癌細胞毒殺效果的小分子藥物做結合。好處包括使小分子藥物透過單株抗體與癌細胞表面特殊抗原的結合,增加毒殺的特異性。另外抗體本身也可能誘導出抗體依賴性的細胞誘導毒殺效果(ADCC)跟補體依賴性的毒殺效果(CDC)。在晚期泌尿道上皮細胞癌中,Nectin-4這個跟細胞黏附功能相關的因子會高度表現且可能跟促進癌細胞增生有關。Enfortumab vedotin是一個結合抗nectin-4的全人類單株抗體,跟抑制微管形成的小分子藥物monomethyl auristatin E結合形成抗體藥物複合體。在一個隨機分派開放性的第三期臨床試驗中,一些對鉑類化療藥物及Anti-PD1/PDL1藥物產生抗藥性的晚期泌尿道上皮癌病患,接受Enfortumab vedotin較接受紫杉醇或vinflunine治療的患者增加約四個月的總體中位存活期(12.88 vs. 8.97 個月; Hazard ratio 0.70; P=0.001)及將近兩個月的無惡化中位存活期 (5.55 vs.3.71 個月; Hazard ratio 0.62; P<0.001)。兩組的副作用比例相似,高於或等於Grade 3以上的副作用分別為51.4%及49.8%。目前也拿到美國FDA的正式適應症核准。
 
結語
癌症治療日新月異,隨著科技的進步,新型抗癌藥物朝向精準化,個人化的目標持續進展。目前新的伴隨式診斷技術與特定標靶藥物,抗體藥物複合體與免疫節律點抑制劑,已經使晚期泌尿道上皮癌的預後獲得大幅度的改善。未來針對以上三類藥物做更深入廣泛的開發,或將以上幾種藥物做複合式雞尾酒治療,或合併其他具有新作用機轉的藥物做研發,將使原本缺乏有效治療的晚期泌尿道上皮細胞癌,開創出具有治療願景的光明大道。


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