在醫學檢測(基因定序)與標靶藥物、免疫治療的發展日新月異的21世紀，這個題目每過兩三年再重新回頭審視，幾乎都有新的發現與不同的臨床做法，筆者曾在癌症新探第78期為文探討相關主題，本文的目標即是幫助對此議題有興趣的讀者以最短的時間進行溫故知新。

早期乳癌: 荷爾蒙受體陽性且HER2陰性

首先是手術切除後的早期乳癌患者，若腫瘤大小為1-5公分、淋巴結轉移數量為0-3顆且荷爾蒙受體陽性(ER或PR陽性)、HER2陰性；則可以在術後使用腫瘤的組織檢體進行基因檢測，選擇包括OncoType DX®【(共21個基因之總和表現評分其復發分數(Recurrence Score)】、MammaPrint®(共70個基因)、PAM50(共50個基因)、Endopredict(共70個基因)。上述這些自費檢測，有助於臨床醫師與病人決定是否需要術後輔助化療來提升長期存活率、降低復發率，但畢竟化療有其副作用與風險，倘若一律加做術後化療但卻無法得到益處，則讓病人有賠了夫人又折兵之感。原本依據台灣乳癌醫學會於2016年的專家共識會議書面結論: 『以實證醫學角度，OncoType DX®證據最多，而St Gallen專家投票，假設只能選擇一個檢驗，選擇OncoType DX®的最多，結論是這幾個分子檢測項目(OncoType DX®、MammaPrint®、PAM50、Endopredict)都可以，不用指定OncoType DX®』。但2021年台灣乳癌醫學會的共識會議(Taiwan Breast Cancer Molecular Testing Consensus)則認為有兩個新共識: 第一，若淋巴結為陰性(pN0)的乳癌患者之術後化療是否有其必要性的臨床證據力是以OncoType DX®較強；第二，目前做為乳癌分期準則的AJCC最新版(第八版)當中的病理預後分期，唯一被加入的多基因檢測，也是OncoType DX®。

HER2陰性之早期乳癌患者應檢測是否帶有BRCA1/2生殖系突變(germline mutation)

BRCA1/2的生殖系突變會如此眾所周知，起因於知名影星安潔莉娜.裘莉的母親與阿姨分別因罹患卵巢癌與乳癌而過世，裘莉接受了基因檢測後得知自身帶有BRCA1的生殖系突變，後續接受了雙側乳房預防性切除術、雙側卵巢及輸卵管預防性切除術，以降低未來發生相關癌症的風險。所有的乳癌患者中，大約有5-10%是屬於遺傳性或家族性的癌症，也就是起因於帶有癌症易感性的生殖系基因突變，BRCA1/2的突變就是其中之一。BRCA1/2基因屬於抑癌基因(tumor-suppressor gene)，這兩個基因所產生的蛋白質在體內所負責的重要機能是當雙股螺旋DNA發生斷裂時，進行同源重組(homologous recombination)的修復。簡言之，就是當其中一股DNA斷裂時，就以另一股完好的DNA做為模板，修復成跟原本一模一樣的雙股螺旋。但當BRCA1/2有突變而無法發揮其正常的同源重組時，則易導致癌症。標靶藥物PARP[Poly (ADP-ribose) polymerase]抑制劑被發現可以抑制DNA的單股修復機制(指DNA不需要完好的另一股當模板，也可以直接修復斷裂的該股DNA)。2014年底美國FDA核准了第一個PARP抑制劑可用於治療帶有BRCA1/2生殖系突變的轉移性乳癌患者[治療原理: 既然腫瘤細胞的同源重組機制已經受損，再以藥物方式阻斷其單股修復機轉，則腫瘤的基因就會因無法進行自我修復而死亡，這即是有名的合成致死機轉(synthetic lethality)]。在2021年甫結束的美國癌症醫學會年會(ASCO)會議中正式發表的第三期隨機分派臨床試驗OlimpiA，總共收錄HER2陰性且帶有BRCA1/2生殖系突變的1836名高風險早期乳癌患者，其中屬於三陰性乳癌者共有1509人、屬於荷爾蒙受體陽性且HER2陰性者也有325人，在接受過原本就應進行的手術前化療或術後輔助化療之後，進行隨機分配為接受PARP抑制劑Olaparib或安慰劑共一年。結果發現這類帶有BRCA1/2生殖系突變的Her2陰性早期乳癌患者，使用Olaparib一年可以提升三年的無侵襲性疾病存活(invasive disease free survival, iDFS)比率(由77.1%提高為85.9%)。此研究的作者群認為應該一律為這類Her2陰性的高風險早期乳癌患者常規執行BRCA1/2的基因定序以找出可以受益於PARP抑制劑的患者。

建議檢測家族性/遺傳性乳癌基因變異的高風險族群

根據2021年台灣乳癌醫學會的共識會議結論，若乳癌病患帶有下列之高風險家族癌症病史，則建議進行乳癌易感性遺傳基因變異的檢測(目前主要是檢測BRCA1/2的生殖系突變，但相關的檢測基因數量可能會根據後續的臨床研究而有所增加，目前專家共識認為下列基因列為可考慮加檢之選項: ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PTEN, STK11, TP53, NBN, NF1, PALB2, RAD51C, RAD51D): 

 

1. 該家族中，包含此病人有2個或2個以上家族成員罹患乳癌且其中有人在50歲前就罹患乳癌
2. 家族中有其他成員曾罹患卵巢癌、胰臟癌、攝護腺癌
3. 雙側乳癌患者可以考慮接受基因檢測(>85%以上專家共識)
4. 男性乳癌患者應進行基因檢測
5. 於60歲前罹患三陰性乳癌的患者可考慮接受基因檢測
6. 早發性乳癌(年滿40歲前即確診乳癌)患者，不論有無癌症家族史，都可考慮接受基因檢測

一旦確認帶有基因變異，則強烈建議帶因者及其親屬都應接受基因諮詢門診。

復發或轉移的荷爾蒙受體陽性(HR-positive)且HER2陰性(Her2-negative)之乳癌患者應檢測PIK3CA體細胞突變

乳癌是依據組織學免疫染色來進行精準醫療最早的癌症之一。雖然次世代基因定序檢查的快速發展使其價格降低、檢測速度大幅提升，且在許多癌症都已被廣泛使用於幫助已用過所有標準治療的癌症病人尋找是否帶有可用標靶藥物治療的特定突變。但根據2021年台灣乳癌醫學會的共識會議結論: 目前針對晚期乳癌患者不建議常規檢測多基因(multi-gene panels)的突變檢測。液態切片(liquid biopsy)，即抽取病患的血液，利用血中的循環腫瘤DNA，進行次世代基因定序檢測)，可以做為組織切片基因檢測的互補性檢查，液態切片因為執行非常簡易且低風險，所以較為病患和臨床醫師所接受，但卻有偽陰性較高的局限性，因此若一開始選擇液態切片，結果卻為陰性，仍應考慮取得組織切片以進行基因檢測。目前2021年的乳癌專家共識會議仍舊不建議針對轉移性乳癌的患者進行液態切片做為癌症病況的篩檢或監測療效等等，主因也是現有的臨床試驗的證據力仍有不足。

 

上述內容並非表示轉移性乳癌患者不需要基因檢測，而是這個研究領域仍在不斷進展中，目前美國國家癌症網絡(NCCN)的2021年治療準則中，已經建議復發或轉移的荷爾蒙受體陽性且HER2陰性之乳癌患者一律檢測是否帶有體細胞(somatic)的PIK3CA突變，而根據先前的研究，乳癌患者帶有PIK3CA體細胞突變的機率接近四成。在SOLAR-1試驗中，當患者對第一線荷爾蒙治療失效，且確認帶有PIK3CA突變，進行隨機分派為兩組，對照組給予fulvestrant (荷爾蒙治療)，試驗組則以口服PI3K抑制劑Alpelisib加上fulvestrant治療，結果發現加上alpelisib可以將疾病無惡化存活(PFS)從5.7個月延長為11個月，因此Alpelisib已被NCCN列為這類患者標準的2線治療，因此相關的基因檢測，自然也被列為必需的檢測。

 

至於也被NCCN準則列上的基因檢測，還包括分泌性乳癌(secretory breast cancer)患者應檢測是否帶有NTRK融和基因(fusion gene)，也是因為臨床上已有相對應之標靶藥物可以使用。筆者認為不久的未來更多的研究、更多的標靶藥物問世後，這份應檢測基因的名單還會繼續增加下去，所以只好勞煩讀者、患者與臨床醫師不間斷的與時俱進囉!