多發性骨髓瘤(MM)是一種因骨髓中的漿細胞增生而導致的惡性腫瘤，好發於老年族群，發生人數與5年前相較，增加超過一百名新案例，有逐年上升趨勢，被視作一種無法治癒的癌症，然而過去二十年來治療方法不斷進步，使患者的平均存活期不斷延長。其中，蛋白酶體抑制劑是骨髓瘤治療的重要骨幹。細胞透過泛蛋白-蛋白酶體路徑來分解不需要的蛋白，也藉由泛蛋白-蛋白酶體路徑來調節細胞週期、細胞凋亡及DNA修復；因此泛蛋白-蛋白酶體路徑的異常與癌細胞的生長有關。骨髓瘤癌細胞會製造並分泌大量單株蛋白，蛋白酶體抑制劑使大量蛋白堆積在內質網，引起細胞凋亡，同時會抑制核因子-κB (NF-κB)途徑，因而抑制骨髓瘤細胞的生長。美國食品藥物管理局(FDA)於2003年核准第一代蛋白酶體抑制劑bortezomib，大幅改善了骨髓瘤的治療成績。

Ixazomib (NINLARO®, 免瘤諾)--口服蛋白酶體抑制劑

此藥也是第一個臨床使用的口服蛋白酶體抑制劑，其化學結構與bortezomib相似，皆為有機硼化合物。在生理環境中，此藥的硼酸檸檬酸酯結構會迅速水解成具有活性的硼酸代謝物，可以具專一性地抑制20S蛋白酶體中的β5次單元，濃度較高時也會抑制β1及β2次單元，目前問世的此類藥物包括bortezomib, carfilzomib和ixazomib，它們抑制20S蛋白酶體的情形各有不同； bortezomib對β5次單元的抑制作用為緩慢可逆(約110分鐘)，carfilzomib為不可逆性，而ixazomib為快速可逆(約18分鐘)，因可快速可逆的特色，使其更容易分布到腫瘤組織間。在動物實驗中，ixazomib比bortezomib更有效抑制腫瘤生長。此藥有高度專一性，所以臨床試驗中ixazaomib比bortezomib更少引起神經毒性，且有更佳的耐受性。不僅如此，臨床試驗顯示已經對bortezomib產生抗藥性的患者，用ixazomib治療仍然可能有效。

TOURMALINE-MM1臨床試驗

此試驗收案復發難治、曾接受過一到三線治療的多發性骨髓瘤患者，共收案722人。患者被隨機分配為兩組，一組是lenalidomide、dexamethasone合併Ixazomib (IRd)，另一組則是lenalidomide、dexamethasone合併安慰劑(Rd)。IRd組和Rd組都各有約四成受試者先前接受過二到三線治療，69%患者曾經使用過bortezomib，主要試驗終點為無惡化存活期。IRd組無惡化存活期中位數達(median PFS)20.6個月，Rd組則為14.7個月；ixazomib可以降低26%復發或死亡的風險。IRd組和Rd組的的總緩解率分別為為78%和72%，而且IRd組有較高比例達到的良好部分緩解或完全緩解 (IRd組48%，Rd組39%，P=0.01)。次群組分析也發現，在曾用過其他蛋白酶體抑制劑(PIs)的族群中，IRd仍然比Rd有更好的治療成效。

美國FDA因此於2015年11月核可IRd複合處方，用於治療已經使用過第一線治療卻復發或惡化的MM患者。

Ixazomib可以延長高風險RRMM患者的無惡化存活期

螢光原位雜交技術可以偵測骨髓瘤細胞是否具有染色體異常，並區分出高風險細胞遺傳學特徵，包括del(17p)、t(4;14)、及t(14;16)。大型研究證實了具有上述染色體異常的骨髓瘤患者預後較差。

此試驗772個RRMM受試者中，共552人有FISH檢查結果，其中137人(25%)具有高風險細胞遺傳學特徵。事後分析發現無論是否有高風險細胞遺傳學特徵，IRd組的無惡化存活期(PFS)都比Rd組顯著延長，包括del(17p)的受試者。高風險受試者接受IRd治療的median PFS為21.4個月，明顯優於Rd治療的9.7個月。此外，高風險者接受IRd的median PFS與一般風險受試者十分相近 (21.4個月 vs. 20.6個月)，因此，ixazomib用於RRMM似乎可以克服高風險細胞遺傳學變化的不良影響。此外，目前普遍認為1q21 amplification的骨髓瘤預後也比較差，此試驗中有172個1q21 amplification的受試者，其中以IRd治療相較於僅用Rd，PFS亦有延長的趨勢。

安全性及給藥方法

此藥較常見的副作用是血小板低下、腹瀉，及皮疹。TOURMALINE-MM1臨床試驗中，IRd組與Rd組發生第三至四級血小板低下的比例分別是19%與9%；Ixazomib組45%有腹瀉副作用，大多在開始治療的前三個月發生，其中只有6%達到第三級以上，而且大多可以用支持性治療或用藥(loperamide)來緩解；兩組發生週邊神經病變的比例分別是27%與22%，嚴重副作用的比例分別為47%與49%。總結上述結果，在加上Ixazomib的耐受度良好，不良事件比例也在可以接受的範圍。

IRd的給藥方法是以28天為一個療程，於第1、8、15天口服ixazomib 4mg膠囊 (肌酸酐清除率<30 mL/min及洗腎的患者可以減量服用3mg膠囊)，第1到21天口服25mg lenalidomide (腎功能不全者減量)，第1、8、15、22天服用40mg dexamethasone。整體來說，IRd用於復發難治骨髓瘤(RRMM)有效且安全，給藥方便也是一大優點，患者無須經常至醫院接受注射。

健保給付規範

綜合以上結果，此藥在高風險RRMM患者有不錯的治療成績；IRd是第一個全口服的三藥聯合療法，它優異的安全性、耐受度、及便利性，為體能較差的患者提供了很好的治療選擇。健保於109年3月1日開始給付，與lenalidomide及dexamethasone合併使用於先前已接受至少一種治療失敗之多發性骨髓瘤病人，須符合 (1)體能不適合(unfit)化療標靶注射治療者；或(2)曾接受 bortezomib 治療失敗，但有重大心血管共病無法接受 carfilzomib治療之病患。前述病患若於第二線治療使用，則需為具高風險細胞遺傳異常的病人群 (包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)及1q21 amplification等染色體變化者)；若為第三線以上治療使用，則不需為具高風險遺傳異常者。需經事前審查核准後使用，初次申請以4個療程（每療程為4週）為限，每人以12個療程為上限。另規定此藥不得與bortezomib或pomalidomide併用。

未來展望

TOURMALINE總共包括6項樞紐試驗，針對不同病患族群。除了RRMM，也將觸角伸到誘導治療或自體幹細胞移植後的維持治療，看是否能讓骨髓瘤的治療成績更上一層樓。TOURMALINE-MM3研究新診斷的多發性骨髓瘤患者在誘導治療和自體幹細胞移植後，以ixazomib或安慰劑做最長達2年的維持治療，結果發現此藥維持治療可延長median PFS約5個月。TOURMALINE-MM4的對象則是新診斷的多發性骨髓瘤，經過標準誘導治療但尚未接受自體幹細胞移植的患者，結果顯示接受ixazomib 維持治療組的median PFS為17.4個月，顯著優於安慰劑組的9.4個月。TOURMALINE-MM3和TOURMALINE-MM4的成功結果顯示ixazomib可以做為有效、方便、可耐受的維持治療選擇，擴大了ixazomib在骨髓瘤治療的應用範圍。TOURMALINE-MM3也是蛋白酶體抑制劑用於維持治療的第一個第三期安慰劑對照臨床試驗。

在第一線治療的部分，TOURMALINE-MM2研究IRd對照Rd用於用於新診斷、不適合移植多發性骨髓瘤患者，初步結果於2020年12月的美國血液病年會口頭發表，顯示IRd組的median PFS達35.3個月，比Rd組延長約13.5個月。這個結果表示，不適合移植患者也許可以選擇全口服的IRd作為第一線治療，試驗的最終結果備受期待。

結語

Ixazomib是第一個口服蛋白酶體抑制劑，目前已發表的臨床試驗研究證實此藥安全而有效，無論是針對復發難治的骨髓瘤，或用於維持治療，都帶來正面的治療效果。因為可口服方式非常便利，除了控制疾病之外，也能令病友們享有更好的生活品質。