慢性骨髓性白血病的病患何時可以停藥?


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慢性骨髓性白血病在台灣屬於較不常見的白血病,國民健康署公布的2018年台灣地區癌症資料中,慢性骨髓性白血病人數僅有253例。這個疾病在20年前病人除了接受異體幹細胞移植外是不可能治癒的。在當時,病人即使是接受最佳的非移植治療方案,大多數也只有5至7年的中位存活期,接著便會進入加速期以及急性白血病期。自從1999年標靶治療藥物(酪氨酸激酶抑制劑:TKI)的發明與導入,這個疾病病程就此發生的重大的改變。絕大數的患者可以透過服用藥物得到良好的疾病控制,過著幾乎如健康人一樣的生活,而且多數慢性期的病人經標靶藥物治療後其預期壽命幾乎是如同正常人,因此患者的生活質量就成為一個重要的議題。此外隨著治療時間的進展,有一定比例的患者在接受標靶治療可以達到穩定且深度的分子緩解-定義為BCR–ABL1融合基因數量以International Scale (IS) 表示可以達到MR4(0.01%)或MR4.5(0.0032%)以下。簡單的說,這表示該次檢驗患者的檢體中慢性骨髓性白血病細胞數低於0.01% (MR4)或0.0032% (MR4.5)。根據目前大規模臨床研究的長期追蹤結果,不管服用第一代或二代標靶藥物的患者至少有40%以上可以達到深度的分子緩解。因此在這群達到深度分子緩解的病患能否嘗試停止標靶治療,便成為醫師及病患考慮的議題。
為了證實停藥的可行性及安全性,法國學者主導了第一個在慢性骨髓性白血病患者身上停止標靶藥物(基利克)治療的前瞻性臨床試驗(Stop Imatinib 1: STIM1),入案的病人必須連續2年達深度分子生物緩解 (MR4.5)。其結果證實,患者停用基利克經過中位77個月的追蹤期後,仍有38%病人可以成功停藥,且持續達深度分子緩解。之後醫學界便陸陸續續進行了許多臨床試驗,雖然每個試驗中病人的收入條件及判定復發的定義都略有不同,不過目前整合分析的結果顯示病人停用基利克後分子復發率大約為40至50%。研究也發現超過80%的復發大多發生在停藥之後6到8個月內,因此在這段時期病人需要密集的監測,以便早期偵測是否發生分子復發。第二代標靶治療藥物廣泛的使用在慢性骨髓性白血病的第一線治療已有一段時間,之前的臨床研究也證實第二代的標靶藥物比第一代藥物可以讓患者達到更快及更深的分子緩解,因此接受第二代標靶治療的患者停藥的議題也為大家所關注。目前已經發表的臨床研究顯示,病患在使用第二代的標靶藥物治療一定時間並且達到可以停藥的條件之下開始進行停藥,大概有50%的病人停藥之後不會復發,基本上會比使用第一代標靶藥物治療的病人比例多一些。
臨床上一旦病人有考慮停藥時,醫療人員最常被諮詢的問題如下。
 
我是否可以停藥?
首先大家必須了解:你吃的是何種藥物?雖然之前停藥的臨床研究涵蓋了3種台灣目前使用在慢性骨髓性白血病慢性期患者的第一代(基利克)及二代標靶藥物(泰息安、柏萊),但是目前為止只有泰息安有在”特定條件下”可以停藥的適應症,而基利克及柏萊並無向衛生福利部食品藥物管理署申請此適應症。當然,這不代表服用這些藥物的病患就不能停藥,畢竟國外也有這兩種藥物停藥的臨床研究,這部分要請患者務必跟你的主治醫師仔細討論利弊得失。其次是何種狀況下是符合停藥的條件?目前國際上對於停藥有一些基本建議,譬如病人必須在初診時為慢性期的患者才可以考慮停藥;病人所屬的醫療機構必須有高品質且使用IS的定量分子檢測,並且可以在合理、迅速的時間內核發報告;病人也必須要願意接受密集的定量分子檢測,一般建議是前半年必須每個月檢測一次、半年到第一年之間必須兩個月檢測一次、一年後建議每三個月檢測一次;除了對原標靶藥物發生不耐性而換藥的情況外,病人必須是使用第一線治療並且無治療失敗的經驗才可停藥;病人最好是典型的基因亞型,如e13a2或e14a2的BCR–ABL1融合基因; 此外接受第一代標靶藥物治療的病人至少要服用五年以上、接受第二代標靶藥物治療的病人至少要服用四年以上並且達到深度的分子反應(至少MR4 或更好)至少兩年以上。目前學界認為最佳的停藥條件為:標靶藥物治療至少要服用五年、持續穩定的深度分子反應 (MR4 > 3年,MR4.5 > 2年)。
 
停藥之後一旦復發,再重新啟動治療是否有效?
是病人最擔心的問題,目前的研究顯示,分子復發後再重新啟用原有的標靶藥物治療有90-95%的病人仍然可以達到停藥前的深度分子反應,部分病人如果對原來的藥物有副作用,導致病人不願意或無法再耐受原來的藥物,在這種情況之下是可以考慮使用其他的標靶藥物作為拯救行治療,大部分還是有很好的療效。當然文獻上有停藥復發之後很快速的進入疾病惡化的案例,病人停藥後突然發生急性白血病病變,不過這個比例是非常低的。
 
停止標靶治療是否有其他副作用發生?
停止標靶治療目前為止最常見的副作用就是肌肉、骨頭、關節酸痛,發生率大約20-30%。持續的時間因人而異,可以從數周到數月,不過慶幸的是這些副作用的嚴重性不高,很多病人可以口服一些止痛消炎藥就能夠改善,甚至不需要治療也會自行恢復。
 
慢性骨髓性白血病經由口服標靶藥物治療後,大部分的病人可以得到非常良好的療效,且擁有如常人一般的生活品質。然而長期用藥延伸的醫療費用支出,社會經濟負擔及心理壓力也是我們所必須考慮的,因此假如病人有機會停藥當然是值得大家鼓勵及支持。不過停藥的時機跟適當性就有賴病人跟主治醫師仔細討論,切勿自己貿然停藥造成疾病惡化,進而危及生命。雖然慢性骨髓性白血病停藥的議題在近幾年為大家所關注與重視,不過患者也不用糾結能不能停藥,畢竟能夠好好的控制疾病,維持正常的生活品質才是最重要的。假如你沒有辦法達到停藥的條件,就把這個疾病當成如同高血壓、糖尿病等慢性病,好好的吃藥控制與它和平相處。必竟眾生皆苦,而苦難正是上天饋贈給人最好的禮物。就讓醫者、家人、親友與你攜手,一起面對此生命中的意外。


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