前言

近年來，台灣每年癌症新診斷的病患人數仍持續攀升中，2019年的台灣十大死因，惡性腫瘤仍穩坐第一位，癌症的治療，至關重要。科學家對於癌症發生及轉移的機制了解更為深入，基於藥理機轉，發展出不少新藥，癌必定就是最近在台灣獲得藥證的新藥。

機轉

癌必定Cabometyx®(Cabozantinib)為新一代口服、多重機轉標靶藥物，它會抑制MET (肝細胞生長因子受體蛋白)、VEGFR-1(血管內皮生長因子受體-1) 、VEGRF-2、VEGRF-3、AXL、RET、ROS1、TYRO3、MER、KIT、TRKB、FLT-3 及 TIE-2 的酪氨酸激酶活性 (tyrosine kinase activity) 。這些酪氨酸激酶受體參與了維持正常細胞功能及細胞病變的過程，如腫瘤形成、腫瘤細胞轉移、腫瘤血管新生、抗藥性及腫瘤微環境的維持，相對於傳統療法，Cabometyx®除能抑制 VEGFR 外，還可多抑制 MET 和AXL receptor，能夠有效抑制腫瘤生長，轉移併促進腫瘤細胞凋亡1。

適應症

1.在轉移性腎細胞癌部分，癌必定在未曾接受過治療的中度/重度風險晚期腎細胞癌病患，相較於第一線的標準治療sunitinib，無惡化存活期(PFS)達 8.6 個月且腫瘤反應率高達 33%2。而先前已接受過抗血管新生療法(anti-angiogenic therapy)治療後的腎癌第二線臨床試驗數據顯示，相較於第二線的標準治療everolimus，無惡化存活期(PFS)可長達 7.4 個月，且臨床上三個 survival benefits 均達到統計學上的意義1。在2017 年的整合分析(Meta-analysis study) 研究顯示，Cabometyx® 的無惡化存活期(PFS) 明顯比 everolimus, axitinib, nivolumab 更佳3，根據這些研究，癌必定Cabometyx®獲得轉移性腎細胞癌的第一線和第二線適應症。

 

2.而在晚期肝癌部分，Cabometyx®第三期肝細胞癌臨床試驗研究CELESTIAL顯示，在已經接受過蕾莎瓦治療而復發，或是無法耐受蕾莎瓦的晚期肝癌病患中，癌必定Cabometyx®治療組中位數無惡化存活期可以達到5.2個月(相較於安慰劑組1.9個月)，中位數整體存活期為10.2個月(相較於安慰劑組8.0個月)，疾病控制率達64% (相較於安慰劑組4%)，在以往第二線無標準治療的肝癌病患中，能提供不錯的臨床效益4，也獲得在肝癌第二線治療的衛福部適應症

藥物的角色

在腎細胞癌部分，cabozantinib可以同時適用於亮細胞型和非亮細胞型，治療更方便也更有彈性，除此之外，在第二線使用時，比起之前的標準治療mTOR抑制劑everolimus，他有更好的效果，也有更小的副作用，對於病患的生活品質以及總存活期，都有顯著的上升。

 

而在肝癌的部分，如果cabozantinib和目前已經獲得適應症的第二線治療做比較，除了免疫治療的部分以外，跟ramucirumab相比，ramucirumab得到的適應症為AFP大於四百的病患，如果將CELESTIAL中AFP大於四百的病患挑出來分析，可以發現使用cabozantinib的病患，不論無惡化存活期，及總存活期，均不遜於ramucirumab，如果和另一個目前獲得第二線適應症的regorafenib做比較，過去曾有研究試著比較兩個大型臨床試驗CELESTIAL和RESORCE，將兩個不同試驗的病患嘗試根據病人之前接受過的治療、族群分布、病人的體能狀況、以及之前接受過多久的蕾莎瓦治療來做加權調整，嘗試把兩個不同的臨床試驗的族群盡量調整到類似，發現經過調整後，Cabozantinib有明顯較佳的無惡化存活期，雖然在總存活期沒有達到統計上的顯著，但仍有較佳的表現。而在副作用方面，cabozantinib有較高的機率會產生腹瀉的症狀，值得一提的是，和regoragenib的RESORCE試驗相比較，cabozantinib的CELESTIAL試驗，多收納了因故沒有接受完整蕾莎瓦療程的病患，可能因耐受性或是其他因素造成，更接近我們臨床上的真實情況，這也可以納入醫師在處方第二線晚期肝癌藥物時，考量用藥的參考。

 

常見副作用及不良反應

常見的副作用包含腹瀉，噁心、疲倦、食慾降低、肢端紅腫、高血壓等

 

其他不常發生但較嚴重的副作用有：

出血：發生等級 3-5出血事件的機率為5 %

穿孔及瘻管：發生機率約為有1 %(包括致死性個案)，腸胃道(GI)穿孔發生機率也約為1%

血栓：靜脈血栓機率約為7% (包括4%肺栓塞)及動脈血栓機率約為2%

高血壓及高血壓危象：高血壓發生機率為36% (第3級17%和第4級<1%)。

腹瀉：發生腹瀉機率為63%，等級3或更嚴重腹瀉的發生機率為11% 

肢端紅腫症：發生機率為44%，而等級3以上的肢端紅腫症發生的機率為13%。

蛋白尿：發生機率為7%，治療期間應定期監測蛋白尿。若病人出現腎病症候群，應停用。

下顎骨壞死：發生機率<1%。下顎骨壞死(ONJ)的特徵為下顎疼痛、骨髓炎、骨炎、骨質侵蝕、牙齒或牙周感染、牙痛、牙齦潰瘍或糜爛、下顎持續疼痛，或牙科手術後口腔或下顎癒合減緩。治療前及治療期間應定期作口腔檢查。應告訴病人養成良好的口腔衛生習慣。如果可以，應於預定進行牙科手術或侵入性牙科處置前至少28天暫停使用。若出現下顎骨壞死(ONJ)，應暫停使用直到狀況完全解除為止。

 

胚胎－胎兒毒性：

根據動物試驗數據及藥物本身的作用機轉，孕婦服用，會對胎兒產生傷害。在器官形成期間對懷孕動物投與低於臨床治療建議劑量之 cabozantinib 時，會導致胚胎死亡並增加大鼠骨骼變異與兔子內臟變異及畸形的發生率。因此應告訴孕婦本品對胎兒的潛在風險。應告知有生育能力的女性於接受Cabozantinib治療期間及最後一次服藥後四個月內，應採取有效的避孕措施。

藥物交互作用及使用注意事項

此藥在體外為CYP3A4的受質，病患應避免攝取葡萄柚、葡萄柚汁及聖約翰草(St. John’s Wort)。

肝功能不佳的病人(Child-Pugh score B) 使用需減量，Child C的病患則不建議服用。輕度及中度腎功能不全者，無須調整劑量。

總結

Cabozantinib經全球大規模臨床試驗研究證實，對於第一線及第二線的轉移性腎細胞癌，有顯著的療效，可以改善病患的預後及存活，在晚期肝癌第二線，也能顯著的提升病患的存活，期待新藥物的上市，可以給病患更多的選擇，改善病患的症狀，提供更好的治療。