突破性的藥物研發「不定腫瘤類型治療(tumor agnostic therapy)」

在西元2000年以前，多數抗癌治療以化學治療為主，化學治療的特點是除了能殺死癌細胞外， 對於正常細胞的生長或多或少都有影響，也就是產生我們熟悉的副作用例如掉髮(影響毛囊細胞)、口腔發炎(口腔黏膜細胞)、血球降低(造血細胞)等等。近年癌症標靶治療發展日新月異，多數的標靶藥物會針對某個癌症的特定腫瘤基因發揮抑制(抗癌)效果，但過去癌症標靶藥物的臨床試驗通常只針對某一種的癌症類型，且經測試的藥物也只核准於該癌症類型，例如肺癌的標靶藥物「人類上皮生長因子(EGFR)」的標靶藥物是針對帶有EGFR基因突變的肺癌病人才有療效，就算乳癌患者具有EGFR基因突變(肺癌藥物的生物標記)，由於沒有臨床實證有效，乳癌患者仍不應該使用肺癌的標靶藥物治療，這類的標靶藥物算是針對特定腫瘤的標靶藥[@more@]物。

隨著癌症研究進入癌症精準醫學(廣泛性及次世代基因定序)的時代，科學家發現有些特殊的基因變異會出現在不同類型癌細胞的腫瘤內，因此研發出對應的標靶療法，讓這些具有相同基因變異但不同癌別的病患，都接受相同的對應標靶療法，進行一種「並非針對特定腫瘤類型但是都帶有相同特殊基因變異的臨床試驗」，稱之為籃子型臨床試驗(basket trials)。試驗的結果發現這些對應療法確實能同時對不同類型的癌細胞發揮抗癌作用，官方也開始核准這類所謂的「不定腫瘤類型治療」，使其成為一種革命性的癌症治療新方法。

 

什麼是「不定腫瘤類型治療」?

所謂的「不定腫瘤類型治療」，指的是科學家發現有很多不同來源的癌症類型(例如肺癌、乳癌、大腸癌、肝癌等等)都帶有相同(或非常相似的)癌症基因變異或特殊的分子標記(記號)，且這些特殊基因變異具有決定癌細胞生物特性的特質(屬於真正的致癌基因，或是可作為療效評估的生物標記)，而科學家新研發出的標靶藥物(不管是抗體類藥物或小分子的抑制劑等等)能針對這個特殊基因變異或分子標記治療，所以無論腫瘤發生位置為何，只要基於這個特定標靶基因或分子進行療法就能發揮效果(。「不定腫瘤類型治療」跟傳統的化學治療本質並不相同，主要差異在於雖然有些化學治療藥物(例如鉑金類化療)對於許多癌症都會有療效，但是這些化學治療攻擊的目標並非癌細胞特有，很多正常細胞可能會被化療傷害到，因此化學治療不能算是一種不定腫瘤類型的治療方法。

 

第一個成功的「不定腫瘤類型療法」藥物是屬於免疫查核點抑制劑的「吉舒達」(Keytruda， Pembrolizumab)。「吉舒達」是一種單株抗體，它的作用機轉是喚醒(活化)被免疫查核點PD-L1壓制的免疫細胞，來攻擊癌細胞。「吉舒達」的臨床試驗收錄許多不同種癌症的病人，這不同癌別的病人的腫瘤都表現出「高度微衛星不穩定性（MSI-H）」或「特殊的DNA配對修復缺陷的基因變異（dMMR）」，試驗結果顯示只要帶有MSI-H或是dMMR， 不管是哪一種癌症使用「吉舒達」治療都有效。因此被美國食品藥物管理局（USFDA）批准為可用於帶有MSI-H或是dMMR變異的「不定腫瘤類型療法」的免疫檢查點抑制劑(抗體)，無論病患的腫瘤起源於何處。¬而本文要介紹的是一個更為專一的不定腫瘤類型治療的標靶藥物:針對「神經營養受體酪胺酸激酶(NTRK)基因融合」癌症之小分子藥物(酪胺酸激酶抑制劑)。

 

神經營養受體酪胺酸激酶(NTRK)基因融合癌症之不定腫瘤類型治療

NTRK是ㄧ種細胞膜表面的神經生長因子受體，負責接收神經生長因子，經由訊息活化促使神經細胞生長發育。正常健康人體內的神經系統皆有這個NTRK，不會有突變或基因變異現象。然而癌細胞十分聰明，某些癌細胞在致癌(變壞)的過程中利用所謂「基因融和」的方式(如圖3)，使得癌細胞獲得更多的NTRK活性，而更多的NTRK活性可以讓癌細胞獲取更多的養分，生長速度加快，因此就能得到比正常細胞更多的存活優勢。會發生這樣融和的機制主要原因是原本在一條染色體上的NTRK基因發生基因變異，導致斷裂並與另一條染色體上的其他基因(助攻手，圖3)重新結合(稱之為染色體重組或基因重組)。

 

第一個這樣的NTRK融合基因(TPM3-NTRK1)早在1982年就被科學家發現存在一個大腸癌的病患中，爾後30年間陸陸續續有更多的NTRK融合基因被找出來。這些NTRK融合基因可形成多種兒童或成人實體腫瘤(包括孩童的纖維肉癌、成人的乳癌和非小細胞肺癌等等)的致癌基因，成為該癌細胞生長及惡化的主要驅動因子。目前發現NTRK基因的融合對象是多樣化的(意指許多的基因都可能成為NTRK的助攻基因)，而且在很多腫瘤都有機會出現這樣的NTRK基因融合，且無論在什麽年齡的任何患者（成人或兒童），它都可能會出現。慶幸的是這樣的機會整體來講其實很低，在所有癌別出現NTRK融合基因的機會約在百分之5到千分之1之間，可以說是癌症中的關鍵少數，說它是關鍵的原因是因為現在有了有效的抑制劑來治療這類帶有NTRK基因融合的癌症。在常見的癌症中，如乳癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、黑色素瘤等，NTRK融合基因發生的機率並不高，大約低於5%；反而是在ㄧ些特殊病理組織型態的癌別及罕見的兒童癌症，如嬰兒纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤、分泌性乳腺癌(一種非常罕見的乳癌亞型)等等，NTRK融合基因發生的機率較高，可達75%以上。

第一個成功獲得美國食品及藥物管理局(FDA)批准的不定腫瘤類型且不分年齡的NTRK抑制標靶藥物是Larotrectinib（Vitrakvi®）在2018年底問世，適用於患有NTRK基因融合但無已知有抗藥性突變，而腫瘤已發生轉移或不適合進行手術切除，並且沒有令人滿意的替代療法或者其癌症在治療後再次惡化的成年或小兒實體瘤患者。Larotrectinib是一個相當專一的神經營養受體酪胺酸激酶抑制劑，可選擇性抑制NTRK融合基因的活性，抑制這類帶有NTRK融合基因的癌細胞，使其細胞凋亡。2018年發表在Larotrectinib的臨床試驗收治了超過10種以上不同癌別的病患，試驗結果顯示，不管病患的癌別為何，Larotrectinib的抗腫瘤活性在整體的客觀腫瘤反應率為75%（13%的患者腫瘤完全消失，62%的患者腫瘤明顯縮小），整體的疾病控制率高達90%左右。在副作用方面，大多為輕度(一級與二級)的藥物治療相關副作用，包括頭暈(20%)、疲倦(18%)以及噁心(18%)，服用此藥的病患大多可耐受這些副作用。此份研究結果指出使用Larotrectinib在帶有TRK基因融合突變的癌症病患有很好的治療效果。隔年(2019年)8月，美國FDA通過第二個不定腫瘤類型TRK抑制劑Entrectinib (Rozlytrek®），可使用在針對NTRK基因融合陽性的實體腫瘤(不限定腫瘤類型)治療，但在年齡上有使用限制，Entrectinib僅可用於大於12歲的青少年及成人。特別的是Entrectinib在藥物機轉上除了原本能做為神經營養受體酪胺酸激酶(NTRK)抑制劑，它比Larotrectinib多了能抑制另一個融合基因(ROS1，原致癌基因受體酪氨酸激酶)，這種ROS1融合基因目前被發現是部分(約占2%)非小細胞肺癌中的重要致癌基因及致病機轉，因此Entrectinib也能用於帶有ROS1融合基因的非小細胞肺癌。Entrectinib的臨床試驗綜合分析結果發現在橫跨10種不同類型腫瘤且帶有NTRK融合陽性的癌症患者中，Entrectinib的客觀腫瘤反應率（腫瘤縮小機率）為57.4%，此外如果有腦轉移的患者中，Entrectinib的顱內客觀腫瘤反應率為54.5%，其中超過1/4的人其顱內的轉移病灶完全消失。而在局部晚期或轉移性ROS1融合基因陽性的非小細胞肺癌NSCLC患者中，Entrectinib的客觀腫瘤反應率高達77.4%，且緩解持續時間超過2年。值得一提的是這兩個標靶藥物不僅療效顯著，副作用也多半輕微，相較於其他的癌症治療，都屬於較輕微且是可逆性的，可藉由降低藥品劑量和支持性的治療獲得改善。Larotrectinib和Entrectinib常見的副作用包括疲勞、腹瀉、噁心、頭暈等。

 

結語及未來展望

「不定腫瘤類型治療」的成功意味著新型的臨床試驗方式「籃子型臨床試驗」會更加普及並且加速藥物的研發成功過程。而針對「神經營養受體酪胺酸激酶(NTRK)基因融合」癌症之小分子藥物上市後，臨床醫師面臨的課題是如何將這些帶有特定融合基因的病人篩檢出來，以及一開始沒有醫療保險給付的昂貴藥價問題。可以預見的是精準醫學相關的基因檢測(例如次世代定序的多基因檢測方式)會越來越普及，而這些NTRK抑制劑雖然療效顯著，但癌細胞也能發展出對應的抗藥性基因突變使得最終導致抗藥性發生，所幸科學研究針對抗藥性基因突變再研發出更多的新藥克服這些抗藥性也已經正在進行，未來抗癌的戰爭還是會持續進行下去，也會有更多新的療法包括新的「不定腫瘤類型治療」的藥物嘉惠更多病患。