細胞中許多重要蛋白質和細胞生長訊息傳遞有關，BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)蛋白就是其中之一，BRAF會依序活化下游的絲裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK，mitogen-activated protein kinase kinase)及絲裂原活化蛋白激酶(ERK，extracellular signal-regulated kinases，又稱MAPK，Mitogen-activated protein kinases)傳遞影響細胞生長的訊息。目前已發現在某些癌細胞中，如比例最高的黑色素瘤有近三成具有BRAF基因突變，基因發生突變後，會製造出功能過度活化BRAF蛋白，進而循BRAF-MEK-ERK路徑往下傳遞造成癌細胞增生的訊息，有效地抑制過度活化的BRAF或其下游的MEK和ERK便有治療癌症的可能。

Dabrafenib是口服的BRAF抑制劑，而Trametinib是口服的MEK變構抑制劑(allosteric inhibitor)，兩者的藥效最終會造成磷酸化的ERK被抑制，而阻止細胞增生。Dabrafenib經口服後平均2小時達到血漿最高濃度，生體可利用率為95%，藥物體內分佈於腦部明顯不足，其藥物主要由肝臟CYP2C8，CYP3A4代謝，隨糞便和尿液排除，半衰期為8小時；Trametinib經口服後約1.5小時達到血漿最高濃度，半衰期為4天，多數由糞便排除，僅少數由腎臟經尿液排除。兩者併用時常見藥物副作用(超過兩成的機會)為發燒、疲憊、皮膚疹、噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、水腫、頭痛、關節痛、肌肉疼痛、夜間盜汗、食慾不佳、便祕等。

Dabrafenib和Trametinib可以單獨或合併使用來對抗癌症細胞，美國食品藥品監督管理局(FDA，食品藥品監督管理局)自2013年起，陸續通過單獨或併用治療BRAF V600基因突變黑色素瘤、甲狀腺未分化癌、及非小細胞肺癌的適應症，以下依序介紹各適應症的臨床試驗成績。

 

黑色素瘤

針對BRAF V600基因突變無法手術的晚期黑色素瘤及轉移性黑色素瘤病人在一個第三期臨床試驗中(BREAK-3)，單獨口服Dabrafenib(未合併trametinib)對比dacarbazine化學治療，使用Dabrafenib的平均無惡化時間為5.1個月，較化學治療的2.7個月顯著延長。在一個第三期臨床試驗中(COMBI-d)，併用Dabrafenib及Trametinib相對單用Dabrafenib能增加癌症無惡化時間，且癌症有效率(ORR, overall response rate)高出16%(67%相對於51%)。在另一個第三期臨床試驗中，併用Dabrafenib及Trametinib相對單用另外一個BRAF抑制劑Vemurafenib，能有效增加7%病人一年存活率(72%相對於65%的一年存活率)，癌症無惡化時間則為11.4個月比上7.3個月，疾病的反應率高出13%(64%相對於51%)。另外，在一個第二期臨床試驗中(NCT02130466)， Dabrafenib及Trametinib治療合併免疫治療的PD-1抗體pembrolizumab，相對Dabrafenib及Trametinib用於過去未接受治療的BRAF V600基因突變轉移性黑色素瘤病人，無癌症惡化率顯著延長了5.7個月(16.0個月相對於10.3個月)，中位數治療有效期(DOR, duration of response)為18.7個月相對於12.5個月，但併用免疫治療有明顯較高的治療毒性，最常見的包括發燒、肝功能指數上升和皮膚疹，有一位併用免疫治療病患死於肺炎。

針對BRAF V600基因突變的黑色素瘤手術後輔助性治療部分，在一個第三期臨床試驗中(COMBI-AD)，BRAF V600 E/K基因突變的第三期皮膚黑色素瘤術後接受12個月的Dabrafenib併Trametinib治療，五年的無復發存活率為52%，相對於手術後接受安慰劑的五年無復發存活率為36%，無論是無復發存活率和無遠端轉移發生率(distant metastasis–free survival, DMFS)，使用Dabrafenib合併Trametinib治療皆比安慰劑有效減少四成以上風險。

 

甲狀腺未分化癌

甲狀腺未分化癌中有近三成的病人帶有BRAF V600基因突變，在一個第二期臨床試驗中(BRF117019)，16位BRAF V600基因突變的甲狀腺未分化癌病人，過去都接受過放射線治療或手術，接受Dabrafenib併用Trametinib治療，有69%的癌症有效率，估計的一年癌症有效率、無癌症惡化率、整體存活率為90%、79%、80%，就甲狀腺未分化癌的治療發展史而言，Dabrafenib併用Trametinib是少數有明顯療效的系統性治療。

非小細胞肺癌

針對少數BRAF V600基因突變的非小細胞肺癌，在一個第二期臨床試驗中，針對過去曾接受過含鉑化合物化學治療但三線以下治療的病患，Dabrafenib併用Trametinib提供了63.2%的疾病反應率。而另一個第二期臨床試驗中針對未接受過任何治療的BRAF V600基因突變轉移性非小細胞肺癌，Dabrafenib併用Trametinib同樣提供了64%的疾病反應率。

 

其他癌症

值得一提的，近期發表的NCI-MATCH試驗(Arm H)中，主要想了解合併Dabrafenib及Trametinib是否也於其他帶有BRAF V600基因突變的癌症有治療效果。在這個試驗中，33位患者分屬17種不同的癌症種類(包含部分肺癌患者)，其中有16位(48.5%)已接受過三線以上的藥物治療。試驗結果顯示癌症有效率為33.3%，而反應持續時間則為12個月。更有趣的是，試驗結果顯示於婦癌及膽管癌中相較其他癌症種類有更好的治療效果，因此，Dabrafenib和Trametinib併用是一個非常具有潛力的治療方式，可對帶有BRAF V600基因突變的腫瘤細胞達到治療效果，特別是對婦癌及膽管癌患者。

目前Dabrafenib併用Trametinib已經有甲狀腺癌、肺癌和黑色素瘤的臨床適應症，未來將有更多的臨床試驗，包含合併免疫治療或化學治療正進行中，對於BRAF基因突變的各種癌症治療而言，將是我們需要持續關注的一個新興治療方式。