乳癌在2017年國建署的癌症年報中，仍繼續蟬聯女性癌症發生率第一名，共新診斷乳癌13,965人。女性乳癌的發生平均年齡 55 歲，是家庭或工作的中流砥柱，對家庭與社會的影響甚鉅。在乳癌的藥物治療中，包含了化學治療，賀爾蒙治療、抗HER2的標靶治療；在對於賀爾蒙受體陽性的病人或HER2陽性的病人，因為抗賀爾蒙藥物或抗HER2藥物的進展，治療的效果與存活期都有顯著的進步；在過去對於三陰性乳癌，約占乳癌的10~20%，治療幾乎只有化學治療為主力，所以明顯預後是較差的一群病人。

什麼是癌症的免疫治療?

廣義而言，只要運用和人體本身免疫系統，去治療腫瘤，就是一種免疫治療。所以抗體藥物，如大家最熟悉的transtuzumab賀癌平(抗HER2的單株抗體藥物)就是，它會抑制HER2的訊息傳遞外，還可以可活化NK細胞來殺死與Trastuzumab結合的癌細胞(這個特殊的反應稱為ADCC，抗體誘發細胞毒性反應)，而科學家也越來越相信Trastuzumab對乳癌良好的療效可能來自於免疫毒殺作用多過於HER2傳導路徑的抑制。

現在大家常聽到的免疫治療多指的是抑制"免疫檢查哨(immune checkpoint)"的抗體藥物；此類藥物在2010年起用於黑色素細胞癌治療，大幅改善這類病人的預後後，就開始廣泛的運用於肺癌、淋巴癌、大腸癌、頭頸癌、腎臟癌、膀胱癌、肝癌等，乳癌當然也不能缺席。

"免疫檢查哨 (immune checkpoint)"在體內是一套防止免疫過度活化，避免造成自體免疫反應的保護機制：免疫調節細胞會適時發出冷靜訊號，讓T細胞「踩煞車」，避免過度的免疫活化。

癌細胞不只對化學治療會有抗藥性，對免疫系統也會產生「抗藥性」，為了躲避T淋巴細胞的追殺，癌細胞也有因應之道，「催眠」T淋巴細胞，叫它不要動。

免疫學家發現免疫系統的T淋巴細胞上具有PD-1，想要躲過免疫系統攻擊的癌細胞上則有PD-L1，PD-1和PD-L1是一對的，兩者結合，就會抑制T淋巴細胞對癌細胞作出攻擊，就像踩下煞車一般，能抑制身體的免疫反應，讓癌細胞逃過免疫系統的攻擊。癌細胞利用這個漏洞，製造大量的免疫檢查哨抑制訊號 (如PD-L1)，讓癌細胞存活下來。所以科學家研發出針對免疫檢查哨抑制劑(目前皆是抗體藥物)，希望喚醒T淋巴細胞，協助殲滅癌細胞。

乳癌的免疫治療

1.晚期乳癌: 在IMpassion130臨床試驗中，對先前未經治療的轉移性三陰性乳癌患者進行了atezolizumab(anti-PDL1 抗體)+奈米-紫杉醇(nab-Paclitaxel)評估。使用SP142抗體染PD-L1（≥1％為陽性），隨著時間的延長，PD-L1陽性患者的生存期提高了7個月；這令人印象深刻。這是除化療之外，針對轉移性三陰性乳癌，提高生存率的治療方法。美國食品藥品管理局於2019年3月批准了此藥物組合。 這類免疫檢查哨抑制劑(immune checkpoint inhibitor，如anti-PD-L1 抗體和anti-PD1 抗體)與其他標靶藥物也合併治療，用於三陰性乳癌，如 COLET第二期臨床試驗中，與MEK抑制劑併用或第一期臨床試驗 併用AKT 抑制劑，也可見到藥物對疾病的控制效果，我們可以期待後續的臨床試驗結果。

 

2.早期乳癌: I-SPY-2的試驗，在乳癌手術前的化學治療，以免疫治療Pembrolizumab合併化學治療太平洋紫杉醇，可大幅提升手術前達到完全病理性緩解的機率（三成提高至近六成）；在另一個臨床試驗KEYNOTE-522中，Pembrolizumab加上標準化療(紫杉醇/卡鉑+小紅莓/癌得星)，可以提高大於一成的完全病理性緩解的機率。IMpassion031是第一個不論PD-L1表現高低，atezolizumab皆有提高完全病理性緩解的機率。所以anti-PD-L1 抗體和anti-PD1 抗體藥物不論是轉移性三陰性乳癌或早期乳癌接受手術前的化學治療，免疫治療都已有舉足輕重的角色，帶來了一直被視為困難治療的三陰性乳癌的一線曙光。

放射線治療合併免疫治療

腫瘤經過放射線治療後，可能產生新抗原(Neoantigen），被認為有機會誘發免疫反應；在2018年ASCO美國癌症年度大會中，McArthur醫師發表Pembrolizumab加局部放射線治療，可產生遠距效應（Abscopal Effect），全身轉移性乳癌皆獲良好的控制效果。在試驗研究中放射線治療+pembrolizumab用於手術前的治療，此小規模的臨床試驗，可見71%的完全病理性緩解的機率。相關的第二期臨床試驗仍在進行中。

免疫治療的副作用處理

 免疫治療仍有一些與化學治療不同的免疫治療相關副作用需特別注意，如肝炎、間質性肺炎、皮膚炎、關節炎、心肌炎，或是腦下腺炎造成內分泌功能異常等，容易發生的時間點也有不同: 皮膚炎比較早發生，可以在治療的第一個月就會發生，接著腹瀉、賀爾蒙低下、肝炎、肺炎；每個病人並不一定都會發生，發生的嚴重度也會有所不同。甲狀腺功能低下是最常見的副作用，約15~20%的病人會發生，第二常見的副作用是皮膚炎，約4~6%，其他少見的間質性肺炎，心肌炎、腦炎還是要謹記在心。若症狀輕微，觀察或症狀治療即可，但在中度以上在要加上類固醇，會診與免疫相關的專業醫師，協助治療。

 

免疫治療中，除了抗體藥物和免疫檢查哨抑制劑(單株抗體)外，還包含了癌症疫苗、細胞治療、CAR-T( Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy, 嵌合抗原受體T细胞治療)等，但在乳癌中還是抗HER2的單株抗體效果最好，免疫檢查哨抑制劑(anti-PD1/anti-PD-L1)在三陰性乳癌，帶來了新的、有效果的治療，未來藉著對乳癌基因更進一步的解鎖，期待精準治療的達成。