肺癌為國人每年癌症死亡人數第一位，在過去二十年已投注相當多研究發展其治療，隨著癌症分子生物學研究利用肺癌組織檢測其腫瘤驅動基因突變，後續帶動了標靶藥物的發展，例如表皮細胞生長因子接受體(EGFR)若出現基因突變如外顯子19缺失(exon 19 deletion)或是外顯子21點突變 (exon 21 L858R mutation)對表皮細胞生長因子接受體標靶藥物反應良好，另如果有間變性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1基因轉位等亦有相對應的標靶藥物，這樣的藥物雖然開啟了肺癌治療的新世代，但臨床上仍有約半數病患的腫瘤細胞不帶有驅動基因突變，此類肺癌患者就需要考慮使用免疫治療。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞會藉由其表面的PD-L1與殺手T細胞的PD-1結合來產生i免疫逃脫，另在淋巴結中殺手T細胞上的CTLA-4與樹突細胞的B7.1/B7.2結合時會抑制抗原呈現效果，藉此原理後續發展出免疫治療，目前全球上市的免疫檢查點抑制劑有三大類，第一類是抗PD-1的抗體，包括由日本小野公司出產的Nivolumab (Opdivo;保疾伏, Ono)及默克藥廠出產的Pembrolizumab (Keytruda;吉舒達, MSD)，第二類為抗PD-L1抗體，包括羅氏藥廠出產的Atezolizumab (Tecentriq ;癌自禦, Roche)及阿斯特捷利康公司出產的durvalumab (Imfinz ;抑癌寧, AstraZeneca)，第三類是抗CTLA-4的抗體，包括美國百時美施貴寶公司出產的ipilimumab (Yervoy;益伏, BMS)，後續將介紹各個藥物的臨床試驗結果。

首先針對在一線藥物藥物治療中單純使用免疫治療的臨床試驗，第Ⅲ期臨床研究Keynote-024納入了305例晚期PD-L1高表現量(≥50%)且未帶有EGFR突變或ALK轉位的非小細胞肺癌患者，比較pembrolizumab與化療治療的療效，結果顯示pembrolizumab相較化療可有效延長無惡化存活期(10.3個月versus 6.0個月，HR=0.50，P < 0.001)以及總存活期(30.0個月versus 14.2個月，HR=0.63，P=0.002)。而根據該研究結果，2016年10月24日美國FDA批准pembrolizumab用於PD-L1≥50%且未帶有EGFR突變或ALK轉位的轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療。至於是否能擴大到所有PD-L1染色陽性(≥1%)的病人呢？後續另一第Ⅲ期臨床研究Keynote-042納入了1,274例晚期PD-L1染色陽性(≥1%)且未帶有EGFR突變或ALK轉位的非小細胞肺癌患者，結果顯示pembrolizumab相較於化療仍可有效延長總存活期。雖然在2019年04月11日美國FDA批准pembrolizumab用於PD-L1≥1%的病患，但需要注意的是，在PD-L1表達為1%-49%次族群分析中顯示，pembrolizumab相較化療並沒有改善總存活期，因此臨床上仍是PD-L1高表達(≥50%)的病患族群適合使用單方Pembrolizumab治療。另一相對有效的藥物為Atezolizumab，在2019年歐洲腫瘤學會年會有發表第Ⅲ期臨床研究IMpower110的期中發表，其收錄了572位轉移性非小細胞肺癌患者，發現在PD-L1高表達族群(TC3/IC3)，Atezolizumab相較於化療同樣可延長總存活期，這可能是未來另一個藥物選項。而其他藥物如nivolumab或是durvalumab各自在第Ⅲ期臨床研究Checkmate026和Mystic發現跟化療相比無法延長總存活期，故不建議在第一線單用這類藥物進行治療。

雖然免疫療法單用在第一線治療已有不錯成效，但多數研究的客觀緩解率(objective response rate)僅有20%左右，這樣的反應率相較於標靶藥物明顯不足。因此，為了提高免疫治療成效，後續臨床研究開始使用合併免疫療法與化學治療來進行研究，這樣的組合起因於化療有機會抑制調節T細胞(regulatory T cell)以及產生較多的腫瘤新生抗原(neoantigen)來強化免疫治療成效。由於在非小細胞肺癌中化療藥物的選擇會依據組織型態為腺癌或鱗狀細胞癌使用不同的化學藥物，因此在進行臨床研究時也進行組織型態區分。首先是肺腺癌的部分，在第Ⅲ期臨床研究Keynote-189收錄616名轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者，以2：1分配至Pembrolizumab合併化學治療或是單純化學治療並分析其治療成效差異，其結果顯示pembrolizumab合併化療治療可有效延長無惡化存活期(9.0個月 versus 4.9個月，HR 0.48，P<0.001)以及總存活期(22.0個月 vs 10.7個月，HR 0.56，P<0.001)，並且在所有PD-L1 TPS（PD-L1<1%、≥1且<49%或≥50%）組中都觀察到了臨床改善。因此在2018年08月20日美國FDA批准pembrolizumab與化療合併使用於轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的第一線治療。

另一第Ⅲ期臨床研究IMpower130收錄724名轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者，同樣以2：1分配至Atezolizumab合併化學治療或是單純化學治療並分析其治療成效差異，其結果顯示Atezolizumab合併化療治療可有效延長無惡化存活期(7.0個月 versus 5.5個月，HR 0.64，P<0.0001)以及總存活期(18.6個月 vs 13.9個月，HR 0.79，P<0.033)，且同樣在2019年12月05日美國FDA批准Atezolizumab與化療合併使用於轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的第一線治療，但此研究合併的化療藥物為carboplatin與paclitaxel，非現行常用的cisplatin與pemetrexed，且在次族群分析中其治療成效不明顯。此外，另一第Ⅲ期臨床研究IMpower132使用Atezolizumab搭配常用的化學治療藥物cisplatin與pemetrexed目前尚未觀察到延長總存活期，故臨床上使用仍待商榷。

為了加強合併治療的臨床成效，另一第Ⅲ期臨床研究IMpower150則是使用化療合併Atezolizumab與血管新生抑制劑Bevacizumab之組合療法，根據期中分析結果顯示，在基因未有驅動基因突變的族群，化療合併Atezolizumab與Bevacizumab相較於化療合併單純Bevacizumab可有效延長無惡化存活期(8.3個月 versus 6.8個月，HR 0.62，P<0.001)與總存活期(19.2個月 versus 14.7個月，HR 0.78，P=0.02)。更特別的是，化療合併Atezolizumab與Bevacizumab在帶有EGFR突變或ALK轉位的非小細胞非鱗狀肺癌患者使用標靶藥物產生抗藥性時，相較於化療合併單純Bevacizumab有相對較長的無惡化存活期(10.2個月 versus 6.9個月，HR 0.61)與總存活期(大於24個月versus 18.7個月，HR=0.61)，由於這是首次免疫療法在帶有驅動基因的肺癌病患提供良好的治療效果，因此在2019年6月28日歐洲藥物管理局(European Medicines Agency)批准化療合併Atezolizumab與Bevacizumab在帶有EGFR突變或ALK轉位的非小細胞非鱗狀肺癌患者使用標靶藥物產生抗藥性後使用。

另一較特別的族群為合併肝臟轉移的病患，在IMpower150的肝轉移次族群分析中，化療合併Atezolizumab與Bevacizumab相較於化療合併單純Bevacizumab可有效延長無惡化存活期(8.2個月 versus 5.4個月，HR=0.41)與總存活期(13.3個月 versus 9.4個月，HR=0.52)，這樣的次族群分析在Keynote-189也有類似的發現，使用Pembrolizumab合併化療在帶有肝臟轉移的病患中也有相當好的療效。

另一方面，在鱗狀細胞癌部分，第Ⅲ期臨床研究KEYNOTE407也證明了免疫治療結合化療的療效。與單用化療相比，Pembrolizumab結合carboplatin與paclitaxel顯著提高了患者的客觀緩解率(57.9 % vs 38.4%)，並同時延長了無惡化存活期(6.4個月versus 4.8個月，HR=0.56，P < 0.001)與總存活期(15.9個月versus 11.3個月，HR=0.64，P < 0.001)。基於此項研究，Pembrolizumab合併carboplatin與paclitaxel成為一線治療轉移性鱗狀NSCLC的新標準，且與PD-L1表達狀態無關，因此在2019年02月25日美國FDA批准pembrolizumab與化療合併使用於轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的第一線治療。相對的，另一第Ⅲ期臨床研究IMpower131使用Atezolizumab合併carboplatin與paclitaxel則無法延長病患的總存活期。

接著來到局部晚期(IIIB或IIIC期)非小細胞肺癌的治療方面，在2017年9月歐洲腫瘤醫學會中，首次公佈第Ⅲ期臨床研究PACIFIC的試驗結果，確定了Durvalumab在局部晚期非小細胞肺癌的治療地位。此研究收集713例局部晚期期非小細胞肺癌患者，在接受至少2週期以鉑類為基礎的同步化學與放射線治療後尚未出現疾病惡化，以2:1的比例隨機分配到Durvalumab治療組(10mg/kg，每2週1次，最多持續12個月)及安慰劑組，其研究發現Durvalumab可有效癌長無進展生存期(16.8個月versus 5.6個月)。後續在2018年的世界肺癌大會中，PACIFIC研究更新了總存活期的資料，研究結果顯示，對照組中位OS為28.7個月，研究組中位OS已經超過三年(HR=0.68， P=0.002)。這些資料確立了durvalumab輔助治療可以明顯延長患者總存活期，不過值得注意的是，在次族群分析中顯示，PD-L1 < 1%的患者較無明顯差異。由於這是近年來第一次在局部晚期非小細胞肺癌有相當好的治療成效，因此在2018年2月16日美國FDA批准了durvalumab用於無法手術切除的局部晚期非小細胞肺癌患者的輔助治療。

最後來到小細胞肺癌部份，近二十年對於後期小細胞肺癌的患者的治療進展相當有限，第一線治療僅有Carboplatin+Etoposide，最近小細胞肺癌也在免疫治療的合併之下，首次獲得進展，在第Ⅲ期臨床研究IMpower 133分析Atezolizumab合併傳統化療etoposide與carboplatin的治療成效，其結果發現相較於單純化療，Atezolizumab合併化療可顯著延長無惡化存活期(5.2個月versus 4.3個月，HR=0.77，P = 0.02)與總生存期(12.3個月 versus 10.3個月，HR 0.70，P = 0.007)。因此在2019年3月18日美國FDA批准了atezolizumab與化療合併使用於轉移性小細胞肺癌患者的第一線治療。另一第Ⅲ期臨床研究CASPIAN臨床研究則是選用durvalumab作為合併的免疫治療，其結果發現相較於單純化療，Durvalumab合併化療同樣可顯著延長總生存期(13.0個月 versus 10.3個月，HR 0.73，P = 0.0047)，未來應可成為第一線與化療合併的藥物選擇。而默克藥廠的3期KEYNOTE-604試驗中， pembrolizumab與化療合併使用於轉移性小細胞肺癌患者的第一線治療。在今年一月發表其初步報告，期中分析初步發現，與單獨化療相比，pembrolizumab與化療合併使用可導致無進展生存期的統計學顯著改善（HR = 0.75 [95％CI，0.61-0.91]）。但研究的最終分析中，與單獨化療相比，雖然化療合併使用的總生存期也有所改善，但是卻未達到當初所預定設定的有統計意義的改善。結果將在未來的醫學會議上發布。

近年來，免疫療法在轉移性與局部晚期的肺癌研究已有長足的進展，未來研究將拓展至早期病患術前與術後的輔助治療，希望這樣的療法可以減少術後復發的機會，造福更多病患。