肺癌治療簡介

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，也是死亡率最高的惡性腫瘤。就肺癌的細胞型態，85%以上屬於非小細胞肺癌，只有小於15%是小細胞肺癌。非小細胞肺癌中又區分為：腺細胞癌、鱗狀(上皮)細胞癌與大細胞癌等。大多數非小細胞肺癌(大約80%)在診斷時即處於晚期(第ⅢB~Ⅳ期)。

肺癌的治療是依據：腫瘤期別、細胞型態、分子特性與病人體能狀態做決定。早中期的非小細胞肺癌(第I~ⅢA期)以治癒為目標，手術切除為主，術後視病理分期輔以輔助性化療或放療。晚期非小細胞肺癌(第ⅢB~Ⅳ期)的治療大概可以分成化學治療、標靶治療、免疫治療、以及放射治療。適用標靶治療這一類的病人，是他的腫瘤有相對應的基因變異，就是有驅動基因；而沒有驅動基因的，沒有辦法用標靶藥物治療的病人，基本上是要用化學治療或是免疫治療。免疫治療目前建議要檢測PD-L1此生物標記，當PD-L1表現量高，表示免疫治療成效會較好，目前部分個案會再加上化學治療；PD-L1表現比較低的在現階段的治療建議是化學治療。但目前有免疫治療的情況下，建議以化學治療配合免疫治療，效果會比單純化療明顯。

標靶藥物：上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs) 

近年來由於化學治療、標靶治療與免疫治療的長足發展，讓晚期非小細胞肺癌患者多了許多治療選擇，特別是標靶藥物治療。其中，如果晚期非小細胞肺癌患者有驅動因子突變，如：表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因、C-ROS癌基因1 (ROS1)…等，就有特殊的抑制劑做為標靶藥物治療。不同於化學治療，標靶藥物不會一併毀滅正常細胞，也較無化療的噁心、嘔吐、掉髮、骨髓抑制、白血球下降等副作用，大多數患者較能接受。

腫瘤生長有賴於活化細胞表面受體，控制胞內訊息傳遞途徑，以調節細胞增長、凋亡、附著、移動與血管新生。表皮生長因子受體(EGFR) 是位在細胞膜上的一種蛋白質，作為表皮細胞生長因子(EGF) 的接受器，EGFR 與上皮細胞癌的生長及惡化有極大的關連性，約三分之二之各類癌症均有EGFR 的表現。EGFR須經由二聚化才能活化酪胺酸激酶(tyrosine kinase，TK)，造成一系列的變化。非小細胞肺癌（其中以肺腺癌較顯著）細胞若有EGFR 突變，則對表皮生長因子受器- 酪胺酸激酶抑制劑(EGFR-TKI) 具高敏感性，EGFR 突變可做為EGFR-TKI是否有效的預測因子。在歐美地區肺腺癌的病人只有15% 具EGFR 突變，而在亞洲地區則可高達50-60%，且多發生於女性與非吸菸者。其中表皮生長因子受體基因突變包括了：典型的19外顯子（45%）與21外顯子858位點突變（40%）；非典型的18外顯子G719位點突變（3%）與20外顯子插入（5~10%）。但是，即使具有相同類型乃至相同亞型，不同患者對TKIs的反應也不一致。因此，預測患者從TKIs治療中的獲益程度具有重要意義。

多項研究證實具有表皮生長因子受體(EGFR)陽性突變的患者對第一代(艾瑞莎Gefitinib [Iressa]和得舒緩Erlotinib [Tarceva])或是第二代標靶藥物(妥復克Afatinib [Giotrif]）具有良好反應，總反應率為70~80%，無惡化存活期為9~14個月。可惜第一代或是第二代標靶藥物使用後，幾乎多數患者都會因為癌細胞抗藥性影響療效，當中六成是因為腫瘤內出現T790M基因變異。這情况會令第一、二代標靶藥物無效，病情轉差，可能需接受化療。而近年出現第三代標靶藥物（泰格莎Osimertinib [Tagrisso]），針對T790M，為化療以外提供多一項選擇。第三代標靶藥平均控制時間約11個月，亦有病人開始產生抗藥性，再出現新的基因變異。研究發現約兩成人服食該藥後，產生一種名為C797S基因變異。

 

另外，在2019年歐洲腫瘤醫學會年會(ESMO)，第三代標靶藥物（泰格莎Tagrisso）用於EGFR突變非小細胞肺癌第一線治療的第三期臨床試驗 FLAURA存活期數據發表，結果顯示，第一線接受第三代標靶藥物治療的藥物患者的中位數存活期可以達到38.6個月，是從第一個肺癌標靶治療問世至今十五年來，標靶治療藥物存活期再一次的突破。FLAURA試驗的存活期數據因為包括交叉使用，這樣的結果也顯示，應該將泰格莎用在治療的第一線，這樣對於患者可以獲得的存活期效益，顯著優於第二線才使用泰格莎。另外，對於容易發生腦轉移的肺癌來說，一旦發生腦轉移，泰格莎可以有效通過血腦屏障，因此對於腦部轉移的患者來說，是可以不需要接受全腦放療的另一個治療選擇。

 

而且安全性的部分也可以發現，泰格莎的副作用也顯著較第一代標靶治療為低，對病友來說也是更好的福音。因此， 根據目前NCCN (美國國家癌症研究所)肺癌治療指引，第一、二、三代標靶藥物都列入第一線治療選擇，其中，晚期非小細胞肺癌患者第一線使用第三代EGFR標靶藥物，可使整體存活期達將近40個月，評估其副作用、療效等，NCCN指引已經將其推薦為首選。

標靶藥物之不良反應

EGFR-TKI的副作用小且不會出現化療藥物常見的掉髮、白血球降低和嘔吐等副作用。但臨床上仍常見下列的不良反應：

1.皮疹：所有使用EGFR途徑的標靶藥，包括EGFR-TKI及單株抗體如cetuximab都會出現這類相關的皮膚毒性（主要是皮膚乾燥及痤瘡皮疹），它被認為是由於在表皮基底層有高濃度的EGFR所致。一般在開始治療的第1個月會出現紅疹，且大多是可逆性的，可藉由暫時停藥（約14天）而緩解，待症狀改善後再繼續服藥，但當出現嚴重反應，包括：水泡、剝落性發疹及史蒂芬強生症候群/毒性表皮壞死崩解症時，則建議要立即中斷治療。

2.腸胃道毒性：腹瀉是最常見的表現。若病患有胃潰瘍病史、憩室病及合併使用taxane化療藥物、抗血管增生劑、皮質類固醇或NSAIDs等藥物，則會增加穿孔的危險性。

3.肺部毒性：有報告指出，使用EGFR–TKI曾出現嚴重或致命性的間質性肺疾病，而男性及抽菸史是主要的危險因子。當間質性肺疾病變得顯著惡化（如呼吸困難、咳嗽加劇及發燒）時，應立即停藥，並給予間質性肺疾病的治療。

4.肝毒性：當總膽色素大於正常值上限的3倍或轉胺酶（transaminase）大於正常值上限的5倍時，應立即中斷治療，並給予適當的治療。因此建議服用EGFR–TKI者要定期追蹤肝功能

結論

醫學發達，肺癌已有越來越多治療藥物可以選擇。一般而言，確診非小細胞肺癌後，醫師會安排基因篩檢，據此進一步擬定個人化治療方針及選擇合適的標靶藥物，必要時還是要搭配化療，在過程中，患者需要好好與醫師討論。患者應堅定信心，配合醫師積極治療，設法克服藥物副作用引起的不適，才能得到最佳療效。