男性乳癌面面觀


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男性也會發生乳癌!根據國民健康署癌症登記年報顯示,在民國105年女性與男性新診斷乳癌分別為12672及48人,當年因乳癌死亡者則為女性2176及男性6人。與女性乳癌為發生率第一名與死亡率第三名不同,男性乳癌在惡性腫瘤的排名為第34位,死亡則為第37位。由於在發生率與致死率上男女性有如此顯著的差別,以至於男性乳癌較少受到關注,本文將針對男性乳癌的診斷與治療做一扼要說明。
流行病學與危險因子
在美國,男性乳癌佔所有乳癌不到百分之一,而全球女性與男性乳癌發生率的比率大概是120比1。與女性相比,男性乳癌發生的年齡較高,同時具備較晚的腫瘤期數、較差的細胞分化但荷爾蒙受體狀態多為陽性等特徵。在人種上,黑人的發生率最高,其次是白種人,亞洲人和拉丁裔則較低;其中黑人診斷年齡較早,但腫瘤較具侵襲性且預後較差。

目前已知的男性乳癌危險因子,包含基因、內分泌和營養與生活方式等面向。乳癌家族史與特定基因突變和男性乳癌有關,過度肥胖、活動不足和酒精成癮等營養生活方式不良會增加男性乳癌的風險;內分泌方面包含男性女乳症、肝臟與睪丸疾病、糖尿病、外源性雄激素等都與男性乳癌的發生有關。

較為人知的遺傳疾病如Klinefelter症候群,患者多了一個X性染色體(XXY)導致雌激素相對於睪固酮濃度上升,同時血液中促性腺釋放激素如FSH、LH也會上升。慢性肝病如肝硬化、慢性酒精傷害等會限制內源性雌激素的代謝而增加乳癌風險。男性女乳症可能導源於雌激素過量,也因此增加乳癌風險。隱睪症、睪丸炎等病變會改變雌激素相對睪固酮的比率。在女性遺傳性乳癌扮演重要角色的BRCA1/2突變,男性帶原者的乳癌罹癌風險比女性低很多,到70歲時的罹癌風險為6.5%(BRCA2)與1.2%(BRCA1)。

臨床特徵與影像病理診斷
男性乳癌最常見的臨床表現就是乳暈下腫塊,乳頭病變如凹陷、分泌物與潰瘍等並不少見,而男性乳房腫塊需要與男性女乳症做鑑別診斷。在影像學診斷上,男性乳癌在乳房攝影上較少呈現鈣化,這是和女性不同之處。而許多在女性乳房超音波上良性的特徵,在男性則不適用;例如男性乳房鮮少出現水泡,故超音波顯示水泡皆需要進行生減排除乳突狀病灶。

在病理診斷上,除了以組織生檢來區分病灶良惡外,在女性乳癌治療上扮演重要預後角色的荷爾蒙受體如ER、PR與人類上皮生長因子受體第二型(HER2)的狀態皆須確認,以做為治療參考。超過九成的男性乳癌是荷爾蒙受體陽性,比女性陽性的比例還高;而HER2過度表現在男性乳癌裡大概5-15%,比女性乳癌略低。

在病理型態上,最常見的男性乳癌為乳管浸潤癌(invasive ductal carcinoma),在女性次常見的乳小葉乳癌則非常罕見,可能是因為男性乳房缺乏乳小葉與腺泡。此外由於男性乳房不發達與缺乏篩檢,乳小管原位癌比女性來得少,大部分診斷已經是侵襲性乳癌;乳小葉原位癌非常少見。皮杰氏病(Paget’s disease)在男性比女性更為常見,且預後比在女性發生者差,乳突狀癌(papillary carcinoma)在男性乳癌中也更為常見。

分子亞型上,大約四分之三的男性乳癌屬於管腔A型(Luminal A),剩下兩成是管腔B型(Luminal B),類基底型(Basal-like)約4%且HER2擴增型(HER2-enriched)則非常少見。超過七成會表現AR、bcl-2、cyclin D1,p21在男性乳癌比起女性有更多的過度表現但p53表現比女性低,基底蛋白表現如CK5/6、CK14等低於10%。

男性乳癌的治療
男性乳癌確診後的手術治療首選為全乳房切除與前哨淋巴化驗,由於缺乏足夠的乳腺組織與通常位於乳頭乳暈下方,大多數男性乳癌與女性乳癌不同,無法進行乳房保留手術。在前哨淋巴陽性的處理上,根據Z0011試驗若臨床期數是T1-2N0且前哨淋巴楊性少於三顆,若有後續的輔助治療與全乳放療,則可以豁免全腋下淋巴廓清。

男性乳癌術後常被建議接受乳房切除術後胸壁放射治療(Post mastectomy chest wall radiotherapy, PMRT),因為在男性乳癌更難達到足夠的手術邊緣與男性更為常見的乳頭或皮膚侵犯;因此T3/4或N2/3的男性乳癌都應該接受PMRT來預防局部復發。

在術後的輔助治療上,五年的泰莫西芬(Tamoxifen)作為荷爾蒙受體陽性男性乳癌是合理的選擇,因為絕大多數男性乳癌都是受體陽性,以及泰莫西芬的副作用多容易忍受,病人也能長期配合治療。在停經後女性做為第一線治療的芳香環酶抑制劑(Aromatase inhibitor),在男性乳癌的輔助治療上沒有角色,這是男女荷爾蒙來源不同的緣故。至於男性乳癌病患是否需要接受輔助化學治療,如小紅莓或紫杉醇等常在女性乳癌使用的藥物,在男性乳癌的療效與適應症,目前沒有資料。很有趣的一點是,用於女性乳癌評估復發轉移風險的多基因檢測Recurrence score(Oncotype DX)檢測,發現男女間低中高三種風險的分布大致相同,然而在男性病患,荷爾蒙受體和增殖相關的基因表現都比女性來得高,值得我們思考這一個男女性別間的大不同。常用於女性HER2過度表現的標靶藥物賀癌平,由於男性乳癌HER2過度表現的比例較低,目前也是沒有實證證明其在男性病人的療效。

轉移性男性乳癌與預後因子
對於轉移性的男性乳癌,泰莫西芬仍然扮演第一線的角色,且有高達八成的反應率。其他降低荷爾蒙濃度的方式,如睪丸切除、腎上腺切除或腦下垂體切除等外科方式,在過去也曾做為轉移性男性乳癌的治療選擇。芳香環酶抑制劑只有在泰莫西芬失敗後才會使用且療效不明。對於賀爾蒙受體陰性的腫瘤、生長快速的腫瘤或是對荷爾蒙治療效果欠佳的腫瘤,化療是可以考慮的方向。對HER2過度表現的晚期男性乳癌,使用抗HER2標靶藥物是合理的選擇。

在男性乳癌的預後因子,除了傳統的腫瘤期數,性別本身是否為一個獨立的乳癌預後因子仍存有爭議。從統計資料如美國SEER來看,男性乳癌的確比同期的女性乳癌來的差,但有相當大的原因來自於男性乳癌缺乏女性乳癌有大規模乳房攝影篩檢以及女性乳癌有完整的輔助治療且病人遵從率高,篩檢和輔助治療在男性乳癌都是欠缺與不完整的,因此有人認為若男性乳癌皆比照女性乳癌的治療準則來進行後續的輔助治療與追蹤,則性別的預後差異應該不存在。但有證據顯示,不同乳癌分子亞型的分佈比例在男女間可能不同,這或許會有預後的差別,以及前面所提到人種的差異,黑種人男性乳癌的預後比白種人差,這也是事實。因此男性乳癌和女性乳癌相比,除了發生率低和對男性乳癌治療較無統一共識外,其實乳癌在男女兩性間存在著許多相似與不同同的地方,這些微妙的細節,也將是我們在提升乳癌治療成效與研究致病機轉時,不可忽視的細節,也會讓我們對乳癌這一重要疾病,有更全面的了解與找出更有效的全面預防與治療之路。



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