Venetoclax唯可來膜衣錠


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在細胞的生長中,最後細胞都會面臨死亡的命運,稱之為細胞凋亡,這個過程在胚胎發育,身體組織恆定,傷口修復和去除有基因突變的腫瘤細胞都扮演很重要的角色。而細胞凋亡可以由細胞外來的因素造成,比方在發炎或感染的時候,腫瘤壞死因子會誘發下游的凋亡蛋白質活化,造成細胞的死亡,但是細胞凋亡可以被細胞內在的因素所啟動,比方說細胞受到熱,放射線,營養不良,病毒感染,缺氧,細胞內鈣離子濃度增加與基因的突變,就會讓BAX,BAK等細胞凋亡的蛋白質活化而破壞粒腺體的外膜而導致細胞色素釋放到細胞質內,進一步活化凋亡蛋白質而使細胞凋亡,所謂BAX 和 BAK都是屬於BCL-2的蛋白質家族,BCL-2蛋白質家族有兩類,第一類為促進細胞凋亡,如BAX 和 BAK,第二類為抑制細胞凋亡,如BCL-2,BCL-XL,MCL-1。
 
BCL-2蛋白調控細胞凋亡,因而與腫瘤的生長,或是腫瘤對化學治療的抗藥性息息相關,如濾泡型淋巴瘤常常帶有第14對與18對染色體的轉位,第18對染色體帶有BCL-2基因,所以BCL-2 會和第14對負責免疫球蛋白重鏈相關的啟動子相連在一起而被活化。而BCL-2蛋白也與TP53相關,其為細胞內最重要的抑癌基因; 相反的,BCL-2蛋白也和c-MYC相關,其為最重要的促癌基因。
 
所以使用藥物去抑制對抗細胞凋亡的蛋白質,就變成很重要的抗癌策略,因應而生的藥物就是BCL-2 抑制劑 (BCL-2 inhibitor),目前 BCL-2抑制劑已核準上市的藥物只有venetoclax,可以讓腫瘤細胞產生細胞凋亡而達到毒殺腫瘤的效果。
 
Venetoclax 會和血漿蛋白質(plasma protein)結合,藥物半衰期約16-19 小時,血液中於服用藥物後4-5小時達到最大濃度,但是若和高油脂的食物併用時,則於服用藥物後6-7小時達到最大濃度,venetoclax由肝臟細胞酵素CYP3A4 和CYP3A5所代謝,所以若同時服用容易和其他的藥物會有交互用作,但是在肝腎功能稍微異常的病人,藥物代謝則不受影響。
 
Venetoclax 已在美國核准上市,治療腫瘤細胞有失去第17對染色體短臂del(17p)的慢性淋巴性白血病。目前在淋巴瘤,骨髓瘤,急性骨髓性白血病的臨床試驗都有看到不錯的成績,以下將分列介紹。
 
慢性淋巴性白血病
慢性淋巴性白血病在西方是最常見的成人白血病,因為成熟的B淋巴球產生癌化而造成,超過80%以上的慢性淋巴性白血病發現有基因的突變: 55% 第13對染色體喪失, 18%第11對染色體喪失, 8% 第17對染色體喪失,12-16%出現三條第12對染色體(trisomy 12),其中以第17對染色體喪失的慢性淋巴性白血病預後最差,對現有的治療效果都有限,幾乎所有病人的腫瘤細胞BCL-2蛋白質表現量都會上升,但是與第18對染色體(BCL-2基因在第18對染色體上)有關的變化卻非常少。
 
在2016年四月,美國食品藥物管理局核准venetoclax 在有17對染色體喪失的慢性淋巴性白血病於第二線以後的治療,在第一期的復發或是對前線治療無效的慢性淋巴性白血病的臨床試驗就可以看到很好的效果,有效的比率為79%,完全反應率到達20%,更重要的是腫瘤就算有17對染色體喪失也有相近的反應率: 有71%的病人有效, 16%的病人腫瘤全部消除; 84%的病人可以活超過兩年,但有3位病人併發腫瘤溶解症候群,其他第3-4級的副作用包括中性球低下、中性球低下造成的發燒(febrile neutropenia)、肺炎、上呼吸道感染、免疫性血小板低下。
 
在第二期的臨床試驗中,17對染色體喪失的復發或是對前線治療無效的慢性淋巴性白血病,共107人接受venetocla, 79%的病人有效,8%的病人腫瘤全部消除,72%的病人在一年內腫瘤不會惡化,87%的病人可以活超過一年,另外一個第二期臨床試驗可以看到即使病人接受過標靶藥物(思得適錠idelalisb或是億珂膠囊ibrutinib )也可以看到相似的效果。
   
目前臨床試驗的方向將venetoclax與其他對慢性淋巴性白血病有效的標靶藥物結合,如莫須瘤rituximab, 及普癌汰bendamustine可以發現在第一線治療的時候,所有的病人都會有效,而43%的病人可以達到腫瘤完全消除。

急性骨髓性白血病
急性骨髓性白血病的細胞雖然沒有BCL-2的基因突變或是BCL-2蛋白質的過量表現,但是細胞需要生存還是需依賴BCL-2蛋白質,在早期的臨床試驗發現如果細胞有突變的異檸檬酸去氫酵素,則會對venetoclax比較有效,第一個臨床試驗發現對於高風險急性骨髓性白血病病患,800mg 的venetoclax對19%的病人有效,若是有異檸檬酸去氫酵素基因突變的話,則反應率高達33% (12 個人中有4個人有效),常見的副作用包括噁心、嘔吐、腹瀉、中性球低下發燒及低血鉀。更重要的發現是在65歲以上的病人無法接受標準化學治療時,400或800毫克的venetoclax搭配去甲基化標靶藥物可以對67%的病人有效,中位存活為17.5個月,而400毫克的venetoclax 的副作用與效果的平衡會比800毫克來得好。
 
多發性骨髓瘤
多發性骨髓瘤是因為骨髓裡的漿細胞產生癌化的關係,它的生長會依賴一些和癌化相關的蛋白質,如BCL2蛋白質,目前知道如果骨髓瘤病人有第11對與14對染色體的轉位,就會對venetoclax比較有效,但是在喪失17對染色體的病人身上,venetoclax也是有效的,在一個第一期臨床試驗對於治療無效的多發性骨髓瘤單用venetoclax,21%的人有效,15%可以達成非常好的部分反應,定義為超過90%異常免疫球蛋白。若是病人骨髓瘤有第11對與14對染色體的轉位,反應率可以高達40%,23%的病人可以達非常好的部分反應,相反的,若是病人沒有第11對與14對染色體的轉位,則幾乎沒效。另一個第一期臨床試驗也發現若將venetoclax與萬科(bortezomib)併用,反應率可以高達67%,42%的病人可以達成非常好的部分反應。副作用包括血小板低下、貧血、中性球低下和感染等。

被套淋巴瘤(mantle cell lymphoma)
被套淋巴瘤是由B淋巴球長出來的高惡度性淋巴瘤,通常會有第11對與14對染色體的轉位,使得位於第11對染色體長臂的周期蛋白大量表現,使得細胞週期的進行活化而產生癌化,同時超過95%的癌細胞都具BCL2蛋白質的表現,所以在第一期臨床試驗,發現在治療無效非何杰金氏淋巴瘤的病人中,被套淋巴瘤的效果表現得最好,有75%的病人有效,而21%腫瘤可以完全消除,一年則有82%的病人存活,而中位無惡化存活率可以達到14個月,副作用還是以血液副作用為主。而venetoclax和億珂膠囊ibrutinib併用可以使在後線治療的病人達到71%的反應率,但是淋巴結比較大的兩位病人有產生腫瘤溶解症候群。
 
venetoclax也在濾泡型淋巴瘤與瀰漫性巨大細胞B細胞淋巴瘤,在前期的臨床試驗可以看到一定的效果。


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