帕金森氏症治療現況


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 兩百年前,英國倫敦的神經科醫師詹姆士‧帕金森 (James Parkinson) 觀察到一種慢慢進行的疾病,患者身體某一部分有不自主的發抖的動作,同時感到肌肉的力氣減退,站立或走路時身體前彎,有時越走越快向前衝。他將6位病患的臨床觀察集結成『An Essay on Shaking Palsy』一書在1817年發表。後來法國神經學家 Jean-Martin Charcot 將此病稱為帕金森氏病 (Parkinson’s disease)。在東方對於此一病症的描述則可追溯至明代嘉靖年間,名醫孫一奎首次把震顫為主要臨床表現的疾病統一命名為顫振症。
 
帕金森氏症的盛行率
帕金森氏病為第二常見之神經退化疾病,僅次於失智症,估計影響65歲以上的人口約有1%,隨著年齡增長發病率也增加,80歲以上的人口可達4%。台灣的盛行率約為每10萬人口150~300人罹病,略低於西方國家。
 
帕金森氏症的臨床表徵與診斷
帕金森氏症大多於55~60歲之間發病,典型的臨床表徵為靜止性顫抖、動作遲緩、齒輪樣肢體僵硬和姿態異常。除了明顯的運動功能障礙外,病患也會有和運動無關的症狀如姿態性低血壓、睡眠障礙 (特別是快速動眼睡眠行為失調症)、頻尿、便秘、性功能障礙、憂鬱症、智能減退或失智、疼痛、嗅覺異常等。每一個病人所表現的症狀多少會有些不同。
 
診斷帕金森氏症,主要是靠病史和神經科醫師的檢查。有一些疾病的症狀類似帕金森氏症,包括非典型帕金森氏症如多重系統退化症 、進行性核上麻痺、路易體失智症,或是腦血管疾病、腦腫瘤、水腦症等,須與帕金森氏症作鑑別診斷。經由有經驗的神經科醫師評估,配合腦部磁振影像檢查排除腦部構造異常,多巴胺轉運體掃描 (99mTc-TRODAT-1 SPECT),以及對藥物的療效,作早期且正確的診斷。
 
帕金森氏症的藥物治療
雖然在十九世紀就知道有帕金森氏症,真正的藥物治療發展奠基則在2000年度諾貝爾生理學或醫學獎得主,瑞典神經藥理學家 Arvid Carlsson。他在1960年代發現多巴胺 (dopamine) 是大腦重要的神經傳導物質,大量存在於控制肢體運動的腦部區域-基底核,並證明了帕金森氏症的症狀是因多巴胺不足。
 
左旋多巴 (levodopa)
左旋多巴為多巴胺的前體藥物 (prodrug),能通過血腦屏障進入腦細胞而轉化為多巴胺。在1975年正式上市用於臨床治療,目前依然是治療帕金森氏症的最普遍且有效的藥物。為減少口服左旋多巴在腸道吸收時被分解,會加入多巴脫羧酶抑制劑,增加左旋多巴進入腦部的量。目前使用的有 levodopa+carbidopa 和 levodopa+benserazide。左旋多巴需注意盡量不要和含多量蛋白質的食物或維生素B6一起服用。常見的副作用包括噁心、嗜睡、頭暈及頭痛等。
 
多巴胺促動劑 (dopamine agonist)
近廿年來發展出的多巴胺促動劑,如 pramipexole、ropinirole、rotigotine貼片等,結構類似多巴胺,直接刺激大腦內的多巴胺受體,代替分泌不足的多巴胺來治療帕金森氏症。可單獨用於帕金森氏症早期的病人以延後開始使用左旋多巴的時間,或併用以降低左旋多巴的劑量,改善藥效波動問題。副作用有噁心、失眠、姿態性低血壓、下肢水腫、無預警昏睡等需注意。
 
單胺氧化酶抑制劑 (monoamine oxidase inhibitor)
單胺氧化酶抑制劑能延長多巴胺作用,如 selegiline、rasagiline。可單獨用於早期的帕金森氏症以延緩左旋多巴使用,或併用以降低左旋多巴所需的劑量。副作用有噁心、姿態性低血壓、頭痛及失眠等。
 
兒茶酚-O-甲基轉移酶抑製劑 (COMT inhibitor)
兒茶酚-O-甲基轉移酶抑製劑如entacapone單獨使用是無效的,需要與左旋多巴合併投予,延長左旋多巴的藥效。副作用有噁心、腹痛、腹瀉、異動症、幻覺、暈眩、尿液顏色呈現紅棕色等。
 
抗乙醯膽鹼藥物 (Anticholinergic agents)
正常的運動功能需基底核多巴胺和乙醯膽鹼兩種神經傳導物質的平衡。帕金森症病患多巴胺不足造成不平衡而出現顫抖、肌肉僵直、流口水等症狀。早在1860年代, Jean-Martin Charcot和他的學生Leopold Ordenstein 曾用顛茄生物鹼 (belladona alkaloids) 如 atropine 及 scopolamine的抗乙醯膽鹼作用來治療帕金森氏症病患。常見的副作用有口乾、便秘、視力模糊、排尿困難、記憶力減退及意識混亂等,在較年長或是有認知障礙的病人要小心或避免使用。
 
金剛烷胺 (amantadine)
金剛烷胺原先是用來抗病毒的藥物,使用在帕金森氏症上的機轉不明,可能增加多巴胺釋放、抑制回收、刺激多巴胺受體。單獨使用治療初期症狀或併用均可。常見的副作用為口乾、噁心、失眠、頭暈、姿勢性低血壓、情緒低落、幻覺周邊、下肢出現網狀青斑等。
 
初期的藥物治療,以左旋多巴或多巴胺促動劑單獨或合併使用,藉由供給多巴胺神經多一點的多巴藥物,以彌補退化的神經所減少的多巴胺,或是增強對多巴胺受體的刺激。早期的帕金森氏病患者,對於多巴藥物的療效反應皆相當不錯。隨著疾病的進展,長期使用左旋多巴和使用劑量的增加,相當比例的病患會產生運動併發症,如藥效波動,即當藥效存在時病人的運動正常,一旦藥效消失就會出現較差的運動狀態甚至凍僵,有如開-關現象。另外還有在藥效高峰時出現不自主的動作,面部手腳揮舞的異動症。這都必需經由有經驗的神經科醫師調整藥物的使用。
 
除了改善運動功能障礙外,也需考量前述的非運動症狀的治療。如姿態性低血壓有時需給予昇血壓藥物,憂鬱症狀需給予心理諮商甚至給予抗憂鬱藥物。另外隨病程的進展,也會逐漸影響帕金森氏病患的認知功能,對於確診失智可給予膽鹼酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑等。這些治療都有助於改善病患的生活品質。
 
帕金森氏症的手術治療
雖然藥物的使用在疾病的初中期能有效改善症狀,但帕金森氏症是進行性疾病。隨著病情的進展,當病患出現藥物劑量過高的副作用,以及治療無法控制的開關現象或異動症,影響行動能力和生活品質時,便須要考慮外科手術做為輔助藥物治療的選擇。早在多巴胺發現前,Russell Meyers在1939年首次以切除尾狀核的手術來改善帕金森氏症的症狀,可說是功能神經外科的先驅。目前主要的手術方法分為三種。
 
燒灼破壞術 (lesioning ablative surgery)
對腦部的小區域加熱,使局部的神經細胞失去功能,選擇的區域有蒼白球,視丘,及視丘下核等。當多巴胺神經死亡時,上述三個地方的神經細胞活性就會大大增強,影響人的動作。蒼白球燒灼術改善病患的肢體僵直和行動遲緩,視丘燒灼術改善顫抖,若破壞視丘下核能減輕病患的所有症狀,也會增強藥物療效。此種方法的破壞通常是不可逆的,可能的併發症有腦出血、腦梗塞、偏癱、偏盲、構音困難等。目前丘腦燒灼術只用於僅有顫抖症狀且單側的病人,而蒼白球燒灼術也幾乎完全被深部腦刺激術所取代。值得一提的是,最近利用磁導航高能聚焦超音波 (MRI-guided high-intensity focused ultrasound),不需開腦也能達到視丘燒灼術治療顫抖的效果。美國食品藥品監督管理局 (FDA)在2018年12月通過治療帕金森氏症顫抖的適應症。
 
深部腦刺激術 (deep brain stimulation)
法國的Alim-Louis Benabid醫師在1987年首先發表以持續高頻刺激深層腦部來治療帕金森氏症。電極一端置於深部腦核,而電極另一端連至皮下含電池的節律器,可自行調控電刺激的電流量及頻率。電極通電後局部的神經細胞就會失去功能而改善症狀,不造成永久破壞。植入電極至視丘中腹核主要治療顫抖,蒼白球刺激術可改善僵硬、顫抖、運動遲緩等症狀及減輕異動症,但無法減少左旋多巴的藥量。同時植入兩側的視丘下核施行電刺激,能改善帕金森氏症的顫抖、僵硬、動作緩慢等及藥物引起的異動症均有顯著的幫忙,而且也能減少左旋多巴的藥量20~50%,是目前治療的主流。可能的副作用與併發症包括手術相關如腦內出血、傷口感染,刺激器故障,與電刺激相關的幻覺、妄想、躁鬱、體重增加等要特別小心。深部腦刺激術需要審慎的臨床評估篩選適合的病患,以及成熟的手術技巧以降低風險。
 
胚胎腦移植手術 (fetal transplantation)
在動物實驗早已證實將胚胎神經細胞移植到腦部能存活,且會生產多巴胺。但在2001年發表的臨床試驗結果,雖然正子造影證實移植細胞存活且生產多巴胺,但患者卻發生了嚴重的異動症,使得研究宣告失敗。而使用的流產胚胎細胞有人道及胚胎取得不易的問題,沉寂了很長一段時間。最近以人類自體週邊血液、臍帶血、或骨髓幹細胞 療法已展開基礎與臨床研究,目前仍屬臨驗。
 
和其他神經退化疾病如小腦萎縮症、漸凍人相比,帕金森氏症是一種可以治療的,相對良性的神經退化性疾病,病期可以長達15~20年以上。以典型的臨床症狀,配合腦部影像檢查,及對藥物有明顯的療效,能正確診斷帕金森氏病。經由有經驗的神經科醫師追蹤照護及藥物治療,多數病患在發病10~15年,都能得到相當程度的症狀改善並維持生活品質。建議早期發現症狀尋求神經科醫師診治,進行藥物治療,配合運動,以及生涯規劃。
 


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