肝癌是對國人非常重要的癌症。雖然隨著B型肝炎與C型肝炎預防及治療的進步，肝癌的發生率逐年下降，但仍名列國人好發癌症的前幾名。早期肝癌可考慮使用手術、射頻燒灼或換肝等方式治療，有可能根治；中期肝癌常使用經血管栓塞來控制；但若疾病已經轉移、已侵犯大血管、或對栓塞效果不佳時，則稱為晚期肝癌，標準治療是全身性治療。

 

癌症的免疫治療
免疫治療用於癌症治療並不是近幾年的事情，只是過往的免疫治療方式只對極少數癌症有效。藉由直接刺激活化免疫系統，如注射interleukin-2，可用於治療治療黑色素瘤及腎細胞癌，但這樣的治療對其他癌症，包括肝癌，則沒有效果。免疫細胞治療法雖然一直在積極發展中，但目前大多只對血液癌症較有幫助，對固態腫瘤，包括肝癌，則療效不明。癌症疫苗也是發展多年，但有效性仍然缺乏明確證據。直到“免疫檢查哨抑制劑”的出現，免疫治療對固態腫瘤沒效或只對極少數癌症有效的印象才改觀。

免疫系統內建著各種的剎車，也就是免疫檢查哨，防止免疫系統過度或錯誤的活化。免疫檢查哨抑制劑就是試著拿掉免疫系統的剎車，希望能重新喚醒免疫系統去攻擊癌症細胞。目前已可用於病人的免疫檢查哨抑制劑，依照其阻斷的檢查哨可分為兩大類，一是阻斷CTLA-4受器，另一則是阻斷PD-1路徑。這些檢查哨抑制劑，尤其是阻斷PD-1路徑的檢查哨抑制劑，對於多樣的固態腫瘤皆有療效，不局限於黑色素瘤及腎細胞癌，因此改變了許多癌症的治療方式而受到注目。

 

免疫檢查哨抑制劑用於晚期肝癌治療的現況
免疫檢查哨抑制劑發展較早的是CTLA-4受器的抑制劑。其中tremelimumab針對晚期肝癌病人進行了一個不分組別的第二期臨床試驗，發現腫瘤縮小的機率約為18%，比起標靶治療通常只有10%以下的數據而言，相當吸引人。然而由於CTLA-4受器的抑制劑的毒性較大，晚期肝癌病人病況又通常較為複雜，經常合併肝硬化及肝炎，使得CTLA-4受器的抑制劑在晚期肝癌治療的研究進展較為緩慢，目前尚未有任何CTLA-4受器的抑制劑取得治療晚期肝癌的適應症。CTLA-4受器的抑制劑用於晚期肝癌治療的臨床研究仍在積極進行中。

PD1路徑是藉由PD-L1配體（ligand）接合上PD-1受器而達到訊息傳遞。為了阻斷PD1路徑，可以使用對抗PD-L1的抗體或是對抗PD-1的抗體阻止PD-L1接合上PD-1。不同藥物由於進行了不同的臨床試驗，即便機轉相同或類似，取得的適應症也南轅北轍。目前PD-L1的抗體單獨使用於晚期肝癌治療的研究較少，所以這些藥物對晚期肝癌的療效尚不明確。相反地，兩個較早上市的PD-1抗體，nivolumab及pembrolizumab，都有針對晚期肝癌的大型研究，也陸續取得了治療晚期肝癌的適應症。

Nivolumab之前針對晚期肝癌病人進行了一個多組別的第一/二期臨床試驗CheckMate 040，其中一個組別讓所有肝功能為Child-Pugh A級別的病人均接受nivolumab治療。先於48位病人確定劑量後，再納入214位病人接受每二周一次，六十分鐘靜脈輸注3 mg/Kg nivolumab的治療。此研究中納入了曾接受sorafenib治療但腫瘤惡化、無法耐受sorafenib副作用、或拒絕sorafenib治療的晚期肝癌病人；其中154位病人曾接受過sorafenib治療且nivolumab的治療劑量是標準的3 mg/Kg，在這些病人中，腫瘤反應率（指腫瘤有縮小或部分縮小）為14.3%。特別的是，在這約14%腫瘤有縮小的病人中，他們的腫瘤能夠維持縮小的時間相當長，腫瘤縮小的持續反應時間中位數超過12個月，這樣的成績也反應在存活時間上。所有154位病人存活時間的中位數是15.1個月，而腫瘤有反應的病人的存活時間卻長到目前仍沒有中位數字可以報告，二年存活率近於九成。由於這樣良好的成績，雖然還沒有一個有對照組且隨機分派的第三期臨床試驗結果，美國及台灣的食品藥物管理局皆已核可nivolumab做為sorafenib治療失敗的晚期肝癌治療的適應症。為了更證實nivolumab對晚期肝癌的療效，一個第三期臨床試驗CheckMate 459已經完成收案，它將未曾接受過全身性治療的晚期肝癌病人隨機分派接受sorafenib或nivolumab，結果將會在2019年發表。

Pembrolizumab之前進行了一個第二期臨床試驗KEYNOTE-224，讓104位曾接受過sorafenib治療、肝功能為Child-Pugh A級別的晚期肝癌病人，接受每三周一次，靜脈輸注200mg pembrolizumab的治療。腫瘤反應率為17%，而這些病人腫瘤維持縮小的時間也是相當長，腫瘤縮小的持續反應時間中位數也超過12個月。所有病人存活時間的中位數是12.9個月。因為這個研究，美國及台灣的食品藥物管理局皆已核可pembrolizumab做為sorafenib治療失敗的晚期肝癌治療的適應症。同樣也為了更證實pembrolizumab對晚期肝癌的療效，後續進行了一個第三期臨床試驗KEYNOTE-240，收納類似於KEYNOTE-224收案的病人，但隨機分派他們接受pembrolizumab或安慰劑治療，雖然治療組的治療結果與KEYNOTE-224類似，由於試驗設計的結果，不能宣稱使用pembrolizumab對比安慰劑治療能提供病人更長的整體存活或無疾病惡化存活時間。詳細的試驗結果將在2019年中公布，其結果是否會對pembrolizumab在晚期肝癌的適應症有所影響仍待觀察。

總歸上述研究，單方使用PD-1抗體在晚期肝癌的腫瘤反應率約為14-17%。或許這個數字仍不盡理想，但這些腫瘤有縮小的病人常能有較長的持續反應時間及相當長時間的存活期。

副作用上，除了疲倦及單株抗體常見的輸注反應外，最令人擔心的自然是免疫相關副作用。所幸在上述研究中，會出現第三級以上副作用的機會均小於5%。然而由於免疫相關副作用的不可預測性及致死的可能性，在使用PD-1路徑阻斷劑時，醫師及病人仍須密切注意。

 

免疫檢查哨抑制劑用於肝癌治療的展望
如前所述，對於sorafenib治療失敗的晚期肝癌，PD-1抗體單方使用已取得適應症。至於是否適合使用免疫檢查哨抑制劑做為晚期肝癌的第一線全身性治療則仍需等待第三期臨床試驗的結果。

由於PD-1抗體單方使用在晚期肝癌的腫瘤反應率為14-17%，如何提升這個數字是另一個重要的課題。目前在臨床研究上熱烈進行的方向主要有兩個，一是合併其他免疫治療，另一則是合併抗血管新生的標靶藥物。

免疫檢查哨除了PD-1路徑以外，尚有CTLA-4等其他。由於對抗CTLA-4的抗體在晚期肝癌有一定效果但有部分毒性，所以目前不少研究試著以較低劑量的CTLA-4抗體與PD-1路徑的阻斷劑合併使用，例如durvalumab合併tremelimumab。自然也有其他類型的免疫檢查哨抑制劑，甚至是能刺激免疫細胞功能的藥物，正在被研究是否適合與PD-1路徑阻斷劑合併使用。

抗血管新生的標靶藥物，例如sorafenib，一直都是晚期肝癌全身性治療的主要藥物，這些藥物阻斷的重要標的之一是血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor、簡稱VEGF）。一些基礎研究發現VEGF對身體抵抗癌症的免疫力有抑制的作用，因此許多研究開始試著合併這些抗血管新生的標靶治療與PD-1路徑阻斷劑。其中進展最快的是合併VEGF的抗體bevacizumab與PD-L1抗體atezolizumab的研究，在第一期臨床試驗中的初步結果中，前面103位接受此治療的病人腫瘤反應率為32%，這個令人振奮的數字自然立刻產生了一個大型第三期臨床試驗，比較此處方與sorafenib做為晚期肝癌第一線治療的效果。這些研究的結果都在所有人的熱烈期待中。其他類似的合併處方，如lenvatinib合併pembrolizumab及cabozantinib合併atezolizumab等等，都在進行第三期臨床試驗中。

免疫檢查哨抑制劑能否用於更早期的肝癌治療也是目前重要的研究課題。假說是當疾病較早期時，身體對癌症的免疫力較強，可能對免疫檢查哨抑制劑更有反應。因此，合併免疫檢查哨抑制劑與手術治療、射頻燒灼治療、及經血管栓塞皆是熱門的研究方向。只是目前結果都還相當初步，是否真的能對病人有幫助仍需後續研究。

 

結論
免疫治療中的免疫檢查哨抑制劑是晚期肝癌治療近年來的重大突破。單方使用PD-1抗體能讓14%-17%病人的腫瘤縮小，而這些腫瘤縮小的反應常能持續很久。如何提昇腫瘤反應率是目前重要的課題，不論是合併其他免疫治療或是抗血管新生標靶治療皆在積極的研究中。