免疫治療用於膀胱癌的治療現況與展望-財團法人台灣癌症臨床研究發展基金會

免疫治療用於膀胱癌的治療現況與展望

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梧棲童綜合醫院歐宴泉副院長、陳鴻霖博士

本期出自癌症新探89期

前言

膀胱癌是泌尿系統中最常見的惡性腫瘤。其中，尿路上皮癌為美國和歐洲的主要組織類型，占所有膀胱癌的90％。而非尿路上皮癌在世界其他地區較常發現，尿路上皮癌有時也可以在腎盂，輸尿管或尿道中出現，但比較罕見。大約25％的膀胱癌患者會有肌肉浸潤性的現象，且帶有癌細胞轉移或正逐漸發展為癌細胞轉移。全身化療是無法進行手術的局部晚期患者或轉移性尿路上皮惡性腫瘤患者的標準治療方法。雖然開始藥效反應率很高，但生存期約只有15個月，五年生存率約為15％。1若經全身化療後，癌症仍繼續惡化時，就會改用二線化療藥物，但其效果有限，此時免疫療法為患者提供了一個額外的選擇。

當紅的免疫療法是新型檢查點抑制劑免疫療法，此療法的關鍵點在阻斷PD-1/PD-L1的結合。PD-1的全名是細胞死亡程序蛋白(programmed death-1，PD-1)，這是一種癌細胞會表現的蛋白，功能是結合免疫細胞表面帶有的細胞死亡程序蛋白配體(programmed death-1 ligand，PD-L1)以啟動免疫細胞的細胞死亡程序，這樣癌細胞就可以逃離免疫細胞的攻擊，就像是癌細胞利用特殊武器命令免疫系統派出的免疫細胞殺手自殺，以便逃離被攻擊的命運而藉此存活。新型檢查點抑制劑免疫療法便利用抗體藥物阻斷PD-1和PD-L1的結合以抑制癌細胞的抑制免疫系統能力，活化並提升具有辨認癌組織的免疫細胞數量，攻擊癌細胞，進而使腫瘤萎縮。目前檢查點抑制劑免疫療法在非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、晚期腎癌的存活率都有不錯的效果，免疫檢查點抑制機制的發現者免疫學家艾利森(James P. Allison)博士及本庶佑(TasukuHonjo)博士也獲得諾貝爾醫學獎的認證。
在2016與2017年間，美國食品藥物管理局(FDA)核准5種免疫檢查點抑制劑藥物包含Pembrolizumab、Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab與Avelumab用於治療尿路上皮癌，而台灣目前已開放前三種Pembrolizumab、Atezolizumab、Nivolumab，因此許多患者急於知道其在尿路上皮癌的療效。以下便針對這幾種免疫檢查點抑制劑藥物分享其一線及二線治療的臨床試驗效果，讓患者在選擇免疫治療時，有所評斷。

免疫療法作為一線治療
由於年齡或併發症（例如腎功能受損，神經病變，心力衰竭）的原因，高達五成的晚期尿路上皮癌患者不適合順鉑(cisplatin)的化療，因此免疫藥物療法成為患者的另一種希望。雖然現階段作為一線治療的免疫療法還在試驗，但臨床試驗初期的結果是支持免疫療法可作為第一線藥物治療，不過還需要更多的臨床試驗和更久的追蹤來確定檢查點抑製劑是否可以當作治療局部晚期和轉移性尿路上皮癌第一線藥物治療。目前已有兩種免疫治療藥物在進行第一線治療的臨床試驗:包含Pembrolizumab (PD-1抗體) 和Atezolizumab (PD-L1抗體)。

在一個Pembrolizumab第二階段研究中，募集370例不適合順鉑治療的晚期尿路上皮癌患者，半數的患者因擁有腎功能損害被納入其中，患者的平均年齡為74歲。試驗過程中，用pembrolizumab治療，最長兩年。在大約9.5個月的追蹤中，客觀反應率為約三成(29％)，包括7％的完全反應和22％的部分反應。其中，PD-L1表達較高的患者其客觀反應率較高，但在PD-L1表達低的患者中也觀察到反應，因此PD-L1的表達可以當作選擇免疫藥物治療的一個參考值但並非絕對。

而在一項多中心單臂臨床試驗II期研究中，Atezolizumab被用於119例晚期或轉移性膀胱或無法使用順鉑化療的尿路上皮癌患者。大約17個月追蹤中，觀察到27名患者（23％）有客觀反應，其中11名完全反應。整個研究的總體存活期中位數為16個月。Atezolizumab在2017年4月獲得美國食品和藥物管理局（FDA）有條件批准，作為不適合鉑類化療患者的初始治療。

免疫療法用於二線治療
臨床試驗結果顯示Pembrolizumab延長經一線含鉑化療後惡化的轉移性尿路上皮癌患者的總體存活率。在臨床III期試驗中，542名在含鉑療法後復發或惡化的患者被隨機分配到Pembrolizumab或化療組別。與化療相比，Pembrolizumab的總體存活期顯著增加約3個月。另外，Pembrolizumab的反應率與不良反應都明顯優於化療。

Atezolizumab是一種PD-L1抑製劑，適用於晚期尿路上皮癌的二線治療。雖然Atezolizumab的初步批准是依據先前經含鉑藥物治療過患者的I期和II期研究結果，但該藥物最廣泛的數據來自一個臨床試驗III期的研究，931例接受過鉑類化療的轉移性尿路上皮癌患者被隨機分配到Atezolizumab或化療。與化療相比，Atezolizumab有較高的反應率且毒性發生率也較低。研究中也觀察PD-L1表達量對療效的影響，發現PD-L1表達增加的患者，Atezolizumab的反應率較佳。

Nivolumab是一種PD-1抑製劑，適用於晚期尿路上皮癌的治療，Nivolumab於2017年2月獲得FDA批准。I期和II期研究中，Nivolumab在轉移性尿路上皮癌一線治療後持續惡化的患者中具有顯著反應率。在兩項已發表的II期研究中，較大的一項研究中，270名患者接受了Nivolumab治療。總體客觀反應率為19.6％。PD-L1的表達量多寡並不影響反應率，但會影響總體存活期，PD-L1表達 < 1和 ≥ 1％的患者，中位總存活期分別為6.0和11.3個月，約有五個月的差距。

Avelumab則是一種PD-L1抑製劑，於2017年5月被批准用於治療在鉑類化療期間或之後惡化的晚期尿路上皮癌。研究綜合分析中，161例患者在鉑類治療後接受了Avelumab治療。整個研究的客觀反應率為17％，其中6％表示完全反應，11％表示部分反應，且帶有PD-L1表達的患者會有較高的反應率。

Durvalumab是一種PD-L1抑製劑，於2017年5月獲得FDA批准。在I / II期研究中，191名患者接受了Durvalumab治療。除了一名患者外，所有患者均接受了一線的化療，其中95％的患者接受鉑類化療。觀察到34例患者（17.8％）有客觀反應，包括7例完全反應和27例部分反應。與PD-L1低表達相比，高表達PD-L1腫瘤的反應率更高。一年的總體生存率為55％。

總結
目前台灣已核准三種免疫檢查點抑制劑藥物用於尿路上皮癌的二線治療，雖然在存活期與不良反應方面都優於傳統的化療，不過從上面的臨床試驗結果得知，免疫藥物治療的反應率大約只有兩成至三成，如何提高反應率將會是影響免疫治療在膀胱癌應用的一個重點。其中一個可能的影響因子是PD-L1，研究結果顯示PD-L1表達量高會有比較高的反應率，因此提高PD-L1的表達將會有助於提升患者的反應率，或者當要選擇免疫藥物治療時可以先觀察是否有PD-L1表達，作為療效的一個評估。另外，免疫藥物治療雖然阻斷癌細胞抑制免疫細胞的能力，但如何將能辨識癌組織的免疫細胞快速增幅至足夠的數量抵抗癌細胞也是免疫治療的重點之一。如果患者可以先提升自身的免疫系統，讓免疫細胞具有快速活化的能力，當免疫藥物阻斷癌細胞的抑制能力讓具辨識癌細胞能力的免疫細胞存活時，這些特殊的免疫細胞將會因良好的自身免疫系統而快速增幅，進而有效的打擊癌細胞。

免疫療法除了免疫藥物療法外，還有免疫細胞療法，但因免疫細胞療法昂貴且效果差異性頗大，目前台灣是有限度的開放申請，故不在本篇文章中討論。免疫藥物療法是最近幾年才發展起來，在各種癌症都有相當的療效與見證，因目前皆以自費為主，幾次療程下來花費可觀，並非每個人都負擔得起，加上目前反應率只有二到三成，在選擇免疫療法時，建議與醫師多方討論，如果真的適合進行免疫療法的患者，今年健保局也特別編列八億元提供800名符合條件的八類癌症患者（包含膀胱癌）進行一年補助，可減輕患者的經濟負擔。

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