癌症免疫治療的興起，其實可溯源至一百多年前。 Coley醫師利用細菌的毒素，引發免疫反應，以治療癌症。1970年代，卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，簡稱BCG）開始被用於膀胱癌的治療。1985年，第一次有人嘗試將免疫細胞打入癌症病人的體內以對抗腫瘤。於1986年，干擾素-γ被核准使用於Hodgkin’s lymphoma的治療。之後雖然陸續有些許的研究報告，但癌症免疫治療仍未蔚為風潮。

免疫檢查點抑制劑的發展
日本京都大學的本庶佑博士和美國德州大學安德森癌症中心的詹姆斯．艾利森博士，分別在1992年、1995年發現了免疫系統活化過程中，參與「免疫檢查點」(immune checkpoints)的 programmed death 1(簡稱PD-1)和cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (簡稱CTLA-4) 的作用機制。所謂的「免疫檢查點」，是在免疫系統中，負責協助抑制免疫信號，避免身體因免疫作用過度活化，造成損害。 近年研究發現癌細胞可透過這些「免疫檢查點」壓制T細胞的毒殺信號，保護自己免受免疫系統攻擊。而科學家發現如果能設計針對癌細胞的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)，便可以喚醒原本沉睡(被壓制)的免疫系統(T細胞等)來對抗癌細胞。

在發現這個機制後，科學家開始發展阻斷這個機制的藥物，藉以恢復我們身體的免疫來對抗腫瘤，所謂的腫瘤免疫治療才開始蓬勃的發展。目前臨床證據最完整的，也就是抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體，從最早開始研究的惡性黑色素細胞瘤，目前已應用到非小細胞肺癌、頭頸癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤、胃癌、肝癌等癌症治療，在越來越多的臨床試驗中，取得勝過目前標準治療的成績，也取得各國衛生醫藥主管單位的使用許可。

腫瘤免疫治療藥物的問題
然而，腫瘤免疫治療藥物目前還不是一個完美的治療。首先，在各個腫瘤治療，沒有一致性的預測因子，換言之，我們無法在開始治療前，就準確預測效果，有研究指出，PD-L1在腫瘤細胞表面的表現量、腫瘤細胞的總突變量、病患本身的免疫功能、甚至體內益生菌的菌落，都有可能部分預測免疫治療的效果。

其次，免疫治療藥物單獨使用，反應率偏低：在大部分的腫瘤，僅有20%左右的反應率。，因此現在的臨床試驗，也開始嘗試不同的合併治療方式，包括合併化學藥物、放射治療、標靶藥物治療、不同機轉的免疫藥物、腫瘤疫苗、或細胞治療，以改善反應率偏低的問題，讓患者達到更好的療效。

昂貴的藥價是另一個現實的問題。值得慶幸的是，衛福部健保署近期核准免疫檢查點抑制劑在部分腫瘤的使用，所適用的癌症類別包括：黑色素細胞瘤、肺癌、肝癌、腎癌、泌尿道上皮癌、頭頸癌、胃癌以及何杰金淋巴癌。然而，目前健保署的經費有限，故對於免疫檢查點抑制劑的給付較為嚴格，多數腫瘤檢體的PD-L1表現率要達到標準，病患的肝、腎、心臟、肺功能也都要符合正常標準才得以給付。但無論如何，健保給付仍然讓部分患者受惠。

最後，免疫治療的副作用仍是不可忽視的問題。免疫治療藥物造成免疫細胞的活化，除了攻擊腫瘤外，也可能攻擊全身正常的器官，造成輕重不一的副作用，尤其心肌炎、免疫性肺炎、免疫性肝炎都有較高的致死率，而且這些嚴重的免疫副作用，較常發生在使用免疫藥物開始的前兩周至四周。所以在接受免疫治療時，患者或家屬應對身體的不適有所警覺，若懷疑有免疫副作用發生時，應儘早與個管師聯絡或就診，才能及早接受妥善的治療。
癌症免疫細胞治療

癌症免疫細胞治療是將改造或活化過的免疫細胞，輸注到人體來治療腫瘤。目前的研究包括：細胞激素誘導免疫細胞療法 (cytokine-induced cell therapy)、嵌合抗原受體T细胞(Chimeric Antigen Receptor T Cells, CAR-T)、腫瘤浸潤T細胞 (tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)、樹突狀細胞治療 (dendritic cell)、自然殺手T細胞(nature killer T cell)等等。

嵌合抗原受體T细胞(Chimeric Antigen Receptor T Cells, CAR-T)
CAR-T是藉由基因改造患者T細胞的受體，使T細胞可以精準的辨認癌細胞上的抗原並毒殺癌細胞。治療步驟包括：1.收取患者血液T細胞 2.基因改造T細胞的表面受體及功能性，並擴增其數量到上億個 3.病人接受化學藥物，使其血球下降 4.輸注T細胞至患者體內。

目前CD19的CAR-T細胞治療被核准使用在B細胞的血癌及淋巴癌，其療效令人驚豔，超過一半以上患者有顯著療效。然而，腫瘤仍然有復發的可能，所以可接續異體幹細胞移植，以達完全根除癌細胞的目標。CAR-T細胞治療可能引發嚴重的免疫副作用，最常見的包括細胞激素釋放症候群，腦神經學病變等等，可以使用類固醇及細胞激素拮抗劑治療。值得一提的是，CD19在正常的B細胞上也會表現，CAR-T治療後，會造成B細胞缺乏而無法產生抗體，所以接受治療的患者需要定期補充免疫球蛋白(抗體)。

目前CAR-T細胞治療在固態腫瘤的療效欠佳，主因是缺乏有效且專一的腫瘤抗原，而且可能因其挑選的抗原在正常細胞也有表現，而引發嚴重的免疫副作用。有一個CAR-T細胞治療的研究顯示在膠質母細胞瘤有部分療效，今年(2019年)一個針對mesothelin蛋白質的CAR-T被發展來治療間皮瘤，21位接受這類CAR-T治療的患者，有13位腫瘤得到控制，且後續使用PD-1抑制劑治療後，有兩位患者的腫瘤完全緩解，因此，針對mesothelin的CAR-T合併PD-1抑制劑的臨床試驗，也正在進行中。

腫瘤浸潤T細胞 (tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)
TIL被認為含有能辨識腫瘤的T細胞，可以採集腫瘤浸潤T細胞，利用腫瘤抗原來篩選有反應的T細胞族群，加以擴增後輸入患者體內治療癌症。一開始的技術較不成熟，只能利用患者的腫瘤細胞與免疫細胞進行培養，再去挑選被活化的細胞，雖然有少數患者顯示極佳的療效，然而這樣的方式有效率很低。在基因分析已經很成熟的現在，將癌細胞的全基因定序已經不是難事，藉由比對患者的正常細胞，可以找出腫瘤的突變點，並尋找出可能製造出腫瘤新生抗原的基因片段，擴增能辨認這種新生抗原的免疫細胞，提高治療的成功率。另外，也可以將挑選出來的突變基因片段，藉由病毒導入抗原呈現細胞，利用患者的樹突狀細胞去刺激活化能辨認新生抗原的T細胞。這樣的細胞治療方式優點是可以針對不同的患者達到精準治療的效果，即使腫瘤復發，也可以在針對復發的腫瘤進行分析與治療，但這樣的治療方式目前僅有少數成功的案例報告，且標準的作法也尚未被建立。

細胞激素誘導免疫細胞療法 (cytokine-induced cell therapy)
目前衛福部放寬通過的細胞治療特管法，允許國內醫療院所提出計畫案之後，進行自體免疫細胞的治療方式。依據特管法的規範，患者只能使用自己的免疫細胞，而且不能經過基因改造的處理，所以可行的做法是，利用細胞表面的標記，挑選最有可能可以毒殺癌細胞的免疫細胞加以擴增，或是在體外給予細胞激素的誘導，再將活化後的免疫細胞輸入患者體內。目前對於這樣的治療方式療效尚不清楚，還需要未來更多研究來證實。

 

結論
癌症免疫藥物治療的突飛猛進，改寫了癌症治療的治療指引，也給很多末期病患新的希望。如何改善治療效果，減少副作用的發生，是研究者們努力的方向。癌症免疫細胞治療在血液癌症已經有很大的進展，但在固態腫瘤還有待突破，未來免疫細胞治療也會往個人化、精準醫療的方向持續發展，期待免疫細胞治療在未來可以帶給患者更好的治療效果。