傳統上，化學藥物治療是治療惡性淋巴腫瘤的核心方式，作用機轉乃是針對快速生長的腫瘤細胞有抑制及毒殺作用，但由於不具有專一性，正常的細胞也會受到影響，所以副作用較大。近年來隨著分子生物技術的進步，可進一步剖析惡性淋巴腫瘤的致病機轉，發現這些異常腫瘤細胞的表面抗原，可以做為專一藥物治療的標的。針對單株抗體相關的標靶藥物：目前惡性淋巴癌有兩類可以使用，一種是單株抗體型 (monoclonal antibody) 的標靶藥物，最為人熟知的就是針對 B 細胞惡性淋巴癌 CD 20 表面抗原的單株抗體 (如 rituximab 、 obinutuzumab 等) ，是藉由直接毒殺腫瘤細胞或誘發抗體及補體反應來造成淋巴癌細胞死亡。；另一種則是抗體藥物複合體（標靶加上內建化療藥物）的模式，其中最成功的例子就是針對 CD30 標的的 brentuximab vedotin (Adcetris)。

CD30 分子 (亦稱為 Ki-1 或 TNFRSF8) 在西元 1982 年第一次被分離鑑定出來，它屬於 tumor necrosis factor (TNF) 接受體的家族。CD30 在少數活化的 B 及 T 淋巴細胞會表現。在腫瘤細胞方面，有最高 CD30 表現的為何杰金氏淋巴癌 (Hodgkin lymphoma) 與退行分化型大細胞淋巴瘤 (anaplastic large cell lymphoma)；其他包括非特異性周邊 T 細胞淋巴瘤 (peripheral T-cell lymphoma not-otherwise-specified, PTCL-NOS)、原發性表皮 T 細胞淋巴瘤 (primary cutaneous T-cell lymphoma)、淋巴腺外 NK/T 細胞淋巴瘤 (extranodal NK/T cell lymphoma)、成人 T 細胞白血病/淋巴瘤 (adult T-cell leukemia/lymphoma ) 及瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma) 等疾病皆有部分的 CD30 表現。CD30 可藉由活化 MAPK/ERK 與 NFKB 訊息途徑來增進細胞的複製、存活及抗凋亡。而這些腫瘤細胞失調的 CD30 活化將會造成腫瘤的過度增生。

基於上述的病生理現象，CD30 成為一個淋巴腫瘤潛在標靶藥物研發的標的。在藥物研發過程中，雖然單株抗體 (如 SGN-30 或 MDX-060/iratumumab)、immunotoxin 與 radioimmunoconjugate 在臨床前期實驗顯示不錯的療效，但後續臨床試驗卻不盡理想，直到 brentuximab vedotin 這個藥物的出現。

Brentuximab vedotin (亦稱為 SGN-35) 屬於 CD30 標的的抗體藥物複合體 (antibody-drug conjugate)，這個複合體包含針對 CD30 的 humanized IgG1 單株抗體及抗有絲分裂藥物 (monomethyl auristatin E, MMAE)，其中藉由 cathepsin cleavable linker (valine-citrulline) 連結。如此結構也使藥物在血液中穩定性高。當 brentuximab vedotin 結合到帶有 CD30 的腫瘤細胞時，會先被此細胞內吞噬 (endocytosis)，接著在細胞內 lysozyme 作用下 MMAE 會被釋放出，此時這個藥物將會抑制細胞內微小管形成及促進細胞凋亡。MMAE 也會藉由增進細胞抗原表現及誘導 dendritic cells 而增進 T 細胞的活化。這個藥物對腫瘤細胞有相當專一性。

在臨床前期試驗中，brentuximab vedotin 不論在 CD30 陽性細胞株的實驗或是活體動物模式都顯現相當優異的療效。在第一個第一期臨床試驗中 (Younes A et al, N Engl J Med. 2010) 共收納 45 位復發或是治療無效的 CD30 陽性血液癌症，包括 42 位何杰金氏淋巴癌、2 位全身型退行分化型大細胞淋巴瘤及 1 位血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤 (angioimmunoblastic T cell lymphoma,AITL) ，其中 73% 的病患曾接受過自體骨髓幹移植且平均接受過的化療藥物種類為三種。出乎意外的整體治療效果 (radiologic response)高達 86%，其中 11 (24.4%) 位病患達到完全緩解 (complete response)。平均反應期間為 9.7 月。常見的副作用是周邊神經炎、疲倦、噁心、腹瀉及白血球低下。根據這個試驗結果 Brentuximab vedotin 的建議劑量是 1.8 mg/Kg。

在一個第二期針對全身型退行分化型大細胞淋巴瘤的臨床試驗中 (Pro B et al, J Clin Oncol 2012)，共收入 58 位復發或是治療無效的病患，每三周單獨使用 brentuximab vedotin 靜脈輸注。病患年齡中位數為 52 歲，超過一半的病患對第一線治療無效果。先前平均接受過的化療藥物種類為兩種，26% 的病患為自體骨髓幹細胞移植後無效或復發。在治療結果上：整體反應率 (objective response) 可高達 86%，其中完全緩解率為 57%，部分緩解率 (partial response) 為 29%，平均反應期間達 13.2 個月，四年存活率為 64%。常見的第三級及第四級副作用是白血球低下 (21%)、血小板低下 (14%) 及周邊神經炎 (12%)。在另一個第二期的臨床試驗中總共收入 102 位自體骨髓幹細胞移植後復發之何杰金氏淋巴癌病患 ((Younes A et al, J Clin Oncol 2012)，每三周單獨使用 brentuximab vedotin 靜脈輸注。病患年齡中位數為 31 歲，先前平均接受過的化療藥物種類 (不包括幹細胞移植) 為 3 種，值得注意的是這些病患從移植完到復發的平均時間為 6.7 個月，顯示這個族群相當化療抗藥性。在治療結果上：整體反應率 (objective response) 可高達 75%，其中完全緩解率為 34%，部分緩解率為 41%。整體平均反應期間達 6.7 個月，達到完全緩解的病患可高達 20.5 個月。常見的副作用是腹瀉 (18%)、白血球低下 (19%)、疲勞 (34%)、噁心 (35%) 及周邊神經炎 (42%)。接續的臨床試驗也顯示 brentuximab vedotin 在難治性的血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤、表皮性T 細胞淋巴瘤及瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤等也可提供一定的療效。

除了用在後線治療外，根據第一期及第二期臨床試驗的結果，我們也發現若結合 brentuximab vedotin 與 AVD 化學藥物可提供何杰金氏淋巴癌病患引導治療更加的效果。第三期的臨床試驗結果尚未正式發表。既往的醫學證據也顯示：若何杰金氏淋巴癌病患出現下列特徵 (初診斷和第一次復發時出現 B 症狀或貧血、頑固型或第一線治療後早期復發、對救援療法具化學抗性、曾復發一次以上或經多重治療、移植時仍有殘存疾病或正子掃描結果陽性、移植前出現淋巴結外侵犯)，即便是接受自體骨髓幹細胞移植，也會有超過一半的病患復發。且一旦復發後存活率差及存活時間短。因此如何預防移植後復發或惡化是一個重要的議題，需要建立有效的鞏固治療模式。AETHERA 臨床試驗是一項探討對高復發或惡化風險的何杰金氏淋巴癌病患患者 (n=329)，自體移植後接續鞏固治療預防復發或惡化療效的第三期跨國多中心雙盲隨機試驗 (Moskowitz et al, Lancet 2015)。用來比較 brentuximab vedotin + 最佳支持治療與安慰劑 + 最佳支持治療的療效和安全性。結果顯示：在實際接受 15 個療程治療後，試驗組病患獲得優異的無惡化存活結果。在追蹤四年後，接受 brentuximab vedotin 鞏固治療的病患約 60% 仍維持未惡化，而未接受鞏固治療的病患則僅有約 40% 維持未惡化。相對於對照組 (24.1 個月)，brentuximab vedotin 能有效延緩惡化時間 (42.9 個月)。在次群體分析上：不論在任何風險及特性的族群中，brentuximab vedotin 皆具有較佳的治療優勢。其中在具有兩種以上危險因子的高風險患者復發或惡化方面， brentuximab vedotin 有更高的治療效益。針對整體存活期，兩組皆尚未達到存活時間中位數，並無顯著差異。無法觀察到整體存活期差異的原因可能包含：後續治療的干擾 (因為安慰劑組病患惡化後高達 85% 病患接受 brentuximab vedotin 治療)、死亡事件太少或因個案數不夠造成統計檢定力不足。 

臨床上，透過適切處理藥物不良反應可助病患達到 brentuximab vedotin 的建議劑量。當出現第三級或第四級嗜中性白血球減少時，我們需要暫時停藥，直到血球恢復成第二級以下或是基準點時，再依相同劑量給予。同時可依病患狀況適度使用白血球生長因子。此外針對常見的周邊神經病變，若是出現最嚴重的第四級時 (諸如失能的感覺神經病變或危及生命或導致癱瘓的運動神經病變)，需要立級中斷藥物治療；若是出現第二級或第三級時，可先暫時停藥，直到恢復至第一級或是基準點時，再採行低劑量 (1.2 mg/kg) 每三周靜脈輸注給予。按照這些原則，嗜中性白血球症狀將可以有效改善且多數的病患其周邊神經病變可完全緩解。值得留意的是曾有罕見致死性的胰臟炎與 progressive multifocal leukoencephalopathy 的個案報告。

因為這些臨床試驗的成果，brentuximab vedotin 於西元 2011 年 8 月19 日被美國 FDA 核准使用於復發或頑固型何杰金氏淋巴癌與全身型退行分化型大細胞淋巴瘤。於西元 2018 年 3 月20 日被核准使用於第三期及第四期何杰金氏淋巴癌合併化學藥物之引導治療。台灣則於西元 2016 年 10 月 1 日取得健保給付，規定此藥物限用於成人患者，用來治療復發或頑固型 CD30 陽性何杰金氏淋巴癌與全身型退行分化型大細胞淋巴瘤。這些病患需已接受完自體幹細胞移植；針對無法使用自體幹細胞移植的病患，須先前至少已接受兩種藥物治療。

正確的診斷及分類對於何杰金氏淋巴癌與 T 細胞淋巴瘤的治療及預後判斷非常重要，所有的病患皆應該鼓勵加入臨床試驗。針對高危險族群，自體血液幹細胞移植可當作一個有效的鞏固治療。CD 30 的發現及後續抗體藥物複合體的研發開創一個新的治療天地。針對復發或是難治型的何杰金氏淋巴癌與退行性大細胞淋巴瘤病患，brentuximab vedotin 是治療的首選。隨著臨床試驗結果的不斷出現與更新，我們將會更了解 brentuximab vedotin 在 不同 CD30 表現之血液癌症的治療時機、治療方式與治療效果。針對不良反應的處理，透過延後給藥和調整劑量可以有效處理常見的嗜中性白血球減少症和周邊感覺神經病變。