摘要
Ibrutinib是屬於一種布魯頓酪氨酸激酶 (Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 的抑制劑，針對高風險和復發難治性慢性淋巴性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)患者的變革療法。在過去執行於相對健康年輕患者的臨床試驗中，Ibrutinib均有良好的耐受性。然而在漸漸廣泛使用後，對藥物的副作用有更完整的經驗後，發現這些藥物引起的問題處理起來比當初預期的還更有挑戰性。以社區為基礎的報告結果發現，在治療的第一年，藥物中斷使用比率可高達40％。因此本文回顧如何評估和管理CLL患者使用Ibrutinib的方法，目的是將毒性控制到最低，以維持患者持續接受Ibrutinib治療。其中討論的主題包括出血風險性、心臟相關併發症，特別是心房顫動、藥物相互作用和感染。

介紹
B細胞抗原受體 (B cell receptor, BCR)是存在於B細胞細胞膜上的結構，具有信號轉導以及向輔助型T細胞 (Helper T)細胞呈遞抗原的作用。近幾年的研究發現，BCR信號傳遞在B細胞腫瘤中發揮著重要的作用。當BCR信號傳遞活化，可以進一步活化下游的促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)和核因子活化B细胞κ輕鏈增强子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB），從而導致細胞生長的加速、增殖和生存。布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 是BCR 通路的組成部分，在放大下游BCR信號中發揮著關鍵的作用。

Ibrutinib (PCI-32765) 則是屬於一種不可逆的BTK抑制劑，在2010年後，其抑制B細胞活化而控制自體免疫疾病和B細胞惡性腫瘤的效果被發表在重要國際期刊，之後許多研究指出此藥物可以抑制非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma, NHL)的增殖並誘導凋亡，在許多第一期臨床試驗中顯示出對各種復發或難治性B細胞腫瘤的療效。因此在2013年11月獲得美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)的批准，用於治療復發或難治型的披套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)並在2014年2月起核准治療復發難治性的慢性淋巴性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)，它的使用已迅速成為復發性CLL患者以及許多一線高風險或老年患者的標準治療方法。此外亦可治療Waldenström巨球蛋白血症。

在過去一項針對111例復發或難治性披套細胞淋巴瘤患者的2期臨床試驗重要研究結果中發現，每日接受Ibrutinib 560 mg的患者的總體反應率是68％。而平均疾病無惡化存活期（progression-free survival, PFS）為13.9個月，18個月後的整體存活率(overall survival, OS)為58％。在一個比較ibrutinib和ofatumumab治療復發和難治性CLL或小淋巴細胞淋巴瘤的3期臨床試驗Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia（RESONATE）中，接受Ibrutinib的日劑量為420毫克，仍表現出更高的總體反應率（Ibrutinib組為43％；ofatumumab組為4％），且顯著改善12個月後的整體生存率（Ibrutinib組為90％；ofatumumab組為81％）。即使病人有染色體突變del（17 p）的不良預後因子，仍顯示了相似的臨床效果。此外Ibrutinib耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity)。因此Ibrutinib在治療低惡性度(Indolent) B細胞淋巴惡性腫瘤上，具有持續緩解腫瘤的效果，改善PFS和OS，及具有良好藥物安全性。

而在最近更新的RESONATE試驗結果報告中，發現追蹤病人使用藥物4年後，只有12％復發性CLL患者是因產生心房顫動、出血和感染等相關副作用而停藥，此外也可能產生嚴重腹瀉、關節痛和皮膚毒性，並且隨著使用時間的增加出現高血壓的問題，而這些副作用及毒性雖可能會限制Ibrutinib的臨床使用，在一項針對621例主要為CLL復發患者進行回顧性研究顯示，有42％的病人在使用平均六個用後停藥，幾乎一半是由於藥物毒性的關係。其中最常見的原因是心房顫動、感染、肺炎、出血和關節疼痛。平均PFS為35個月，治療成績似乎沒有過去臨床試驗1b / 2期針對病情更嚴重患者報告的52個月那樣的好。

關於危險因子
年齡是使用Ibrutinib產生心房顫動的危險因素。美國俄亥俄州立大學的研究發現造成未來中斷用藥的因素裡，年齡增加的影響性甚至大於病情惡化，其中年紀超過80歲的患者裡，6個月內停藥的發生率超過60％。其他研究發現若日常活動力較差或具有較高的併發症的族群，臨床治療效果也較差，其中包括停藥比率增加、死亡率增加且PFS變短。因此患者在開始用藥前，需詳細評估是否具有容易出血的體質或心臟疾病。

關於容易出血的體質或需要使用標準劑量抗凝血劑族群
約有五成的患者此藥會產生輕微的瘀斑和出血點，造成大出血的比率約略1%至9％不等，其中亦有患者出現自發性大出血。而這樣結果估計與BTK和TEC激酶在血小板活化過程的角色有關，因為皆處於第六型膠原受體糖蛋白的下游位置，而Ibrutinib則會抑制膠原蛋白誘導的血小板聚集與黏附功能。而這類血小板聚集功能的缺陷也在CLL患者中發現。目前有研究建議使用藥物前測試ristocetin誘導的血小板聚集功能、vWF低下的活性或第八因子的量，但均未得到一致認可。在一項整合分析(meta-analysis)結果指出，使用Ibrutinib會增加2.72倍出血風險，1.66倍大出血風險，而實際使用結果上，風險甚至更高，因此該藥物不適合與抗凝血劑如warfarin或雙重抗血小板藥物併用。

關於外科手術相關處理
為避免術中出血的風險，建議病人若需進行侵入性檢查或手術前，至少先停藥三至七天，但在病情較嚴重或腫瘤體積較大的病人，則建議接受手術後再開始使用Ibrutinib，以免腫瘤因早期停藥後復發，而若使用超過六個月病情穩定的話，暫時性的停藥一般不會造成太嚴重的問題。

 

心臟相關副作用
Ibrutinib在心臟產生的副作用最常見為心房顫動，一般初始使用時約有6%病人會產生，使用兩年後會增加到10-15%。過去幾個隨機試驗均發現年紀大於65歲及過去曾發作過心房顫動均是確認的危險因子，高血壓跟高血脂則是可能的危險因子。而一旦發生心衰竭或出血併發症，約有一半的病人會停藥。而若有心衰竭或冠心症的病史，可能比心房顫動更值得注意，因為治療處理起來均較困難且複雜，即使是高血壓，在使用Ibrutinib前，亦建議將血壓控制良好以避免高血壓危象的發生。

而由於Ibrutinib經由腎臟排出的比例不到1%，因此有輕度至中度腎功能不全的病人仍能使用(CrCl > 25 mL/min)，甚至有洗腎病人成功使用的個案。而在有輕度至中度肝功能不全的病人，建議每日使用最高劑量為140毫克，重度肝功能不全者則不建議使用。另外建議在使用藥物前篩檢B型肝炎帶原，尤其是表面抗體陽性(anti-HBs Ab)陰性、B型肝炎病毒量(HBV DNA)測不到但B型肝炎核心抗體(Anti-HBc)陽性的個案，在治療過程中仍需密切注意肝功能的變化。

藥物交互作用
Ibrutinib主要為肝臟代謝，是細胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）的主要受質同時也是細胞色素P450 2D6酶（CYP2D6）的次要受質，因此若併用此類機轉代謝藥物，將會大幅減緩Ibrutinib的代謝速度，包括ketoconazole、rifampin、diltiazem、verapamil、amiodarone、fluconazole 及voriconazole等，另外食用葡萄柚及酸橙(Seville oranges)等水果亦須注意此問題。

感染控制及預防
在使用Ibrutinib期間可能會增加感染的風險，尤其是新發生的肺炎，而此感染率大概會在使用Ibrutinib半年後漸漸降低，而可能機轉包括體內Th2細胞激素降低、T調節細胞下降及T細胞總數正常化。而黴菌Cryptococcus及Aspergillus感染也在部分中樞神經淋巴瘤患者發現，但在預防使用上由於azole類藥物多由CYP3A4代謝，而增加臨床使用上的困難。其他伺機型感染部分，水痘帶狀庖疹病毒(Varicella zoster virus)及肺囊蟲肺炎(Pneumocystis (carinii) jiroveci pneumonia)亦在部分臨床病人使用中發現，因此預防性治療仍建議使用，至於疫苗注射方面，13價肺炎鏈球菌疫苗是較可能有效的選擇，流感疫苗則較無明顯反應效果。

 

自體免疫
自體免疫相關的併發症在CLL中相當常見，而Ibrutinib因為具有可以減少Th17 T細胞的分化並使患者擴增的CD8 T細胞正常化的功能，因此在控制自體免疫上可能具有一定的效果，但亦有研究報告指出使用後反而立即產生自體免疫功能極度活化(acute flare)現象。因此在用藥前宜注意控制病人自體免疫疾病控制情況，然後併用自體免疫治療藥物及Ibrutinib一段時間後，再考慮漸漸停用自體免疫相關治療藥物。
    

皮膚改變
皮膚紅疹是使用Ibrutinib的常見副作用，發生比例約2-27%不等，但一般多能自行痊癒或是使用局部類固醇後，得到良好控制。此外，指甲及頭髮變得易脆，據研究報告指出，藥物使用半年後，將近有七成病人會產生手指甲易脆的現象，使用九個月後，有25%的病人發生腳趾甲及頭髮易脆的情況。因此一般建議塗擦指甲保養油至指甲或趾甲根部的角質層。

 

高血壓
使用Ibrutinib可能會產生高血壓的問題，在使用1至2年後的發生率是5-14%不等，而使用5年後，發生率會上升到25-30%，因此治療時需注意此副作用。

抗藥性
在使用Ibrutinib治療CLL過程裡，若發生復發情形，常因為是CLL惡化或組織學轉化成其他型態，最常見是轉化為大細胞淋巴瘤(large cell lymphoma)或前淋巴細胞白血病(prolymphocytic leukemia)。而轉化通常發生在治療的前2年內，而CLL治療惡化幾乎從未在治療的第一年發生，其發生率則隨使用時間增加而上升。而原本核型複雜性(karyotypic complexity)可能是使用Ibrutinib產生CLL復發最重要的獨立預測因子。

而抗藥性的機轉主要是因為BTK或其直接下游位置PLCG2產生突變，BTK C481S是BTK中最常見的續發性突變位置，不僅降低了Ibrutinib對BTK的鍵結親和力，並將Ibrutinib從不可逆轉變為可逆抑制劑。而在磷酯酶phospholipase C Gamma 2 (PLCG2)上發生的突變，均已被證明為獲得功能的突變 (gain-of-function)，因此即使在BTK無活性的情況下，也能活化BCR訊息傳遞路徑，當使用高靈敏度測定方法時，發現85-90％復發的病人具有單一BTK或合併PLCG2的突變。而單株演化(clonal evolution)也是造成ibrutinib抗藥性的主要指標，在復發的病人身上亦可能發現第八染色體長臂的復發性缺失。

結論
Ibrutinib在治療慢性淋巴性白血病上是一個非常有效的選擇，目前建議是一旦開始使用就無限期地給予下去，因此我們需要了解其隨使用時間的增加而產生的副作用，適當處理藥物毒性以協助患者能長期使用該藥物來達到深度反應的療效。專家建議若病人使用Ibrutinib時間不長及因為副作用而停藥，後續治療傾向於嘗試化學免疫療法(chemoimmunotherapy)，若是因為復發而需停藥，可以考慮使用B-cell lymphoma-2 (Bcl-2)抑制劑venetoclax或phosphoinositide 3-kinase (PI3K) 抑制劑idelalisib。而為了減少Ibrutinib短期或長期的副作用，未來找出併用其他藥物的組合是亟需研究的方向，例如併用抗CD20抗體藥物obinutuzumab，治療臨床體能虛弱的病人，或是直接改用venetoclax，在達成完全緩解(Complete remission)及微量殘存疾病 (minimal residual disease)陰性都有相當成效。找出藥物何時可以停藥的時間點也是未來重要的研究方向，不僅可以減少毒性，同時可以降低醫療成本及抗藥性的發生。此外研發新一代的BTK抑制劑如acalabrutinib和BGB-3111，雖然目前的經驗仍然有限，但可能副作用較少。同時，我們需要對正在使用Ibrutinib治療的病人做更系統化的追蹤及研究，以便提供更多資訊讓臨床工作者做好病患管理及醫療計畫。