目前治療晚期大腸直腸癌的化學療法包括連續輸注fluorouracil (5-FU) 加上leucovorin與oxaliplatin (FOLFOX)、或加上leucovorin與irinotecan (FOLFIRI)；或者capecitabine亦可代替5-FU成為合併療法的基本藥品，特別是併用oxaliplatin。臨床上5-FU、capecitabine、irinotecan可單獨使用，亦會搭配標靶藥物與化學療法治療。目前可治療晚期大腸直腸癌的標靶療法分為三種：血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 的抑制劑，例如bevacizumab、EGFR的單株抗體，例如cetuximab、及阻擋細胞內多項訊息傳導的口服多功能性酪胺酸激酶抑制劑，例如regorafenib。轉移性大腸直腸癌的藥物治療原則會依RAS有無突變而有差異，RAS wild type是指所有的RAS皆沒有突變，包括 KRAS exon 2,3,4以及 NRAS exon 2,3,4。治療建議如下：1. RAS 原生型：第一線可單用化療，或化療併用 EGFR 抑制劑，例如cetuximab，或化療併用 bevacizumab；第二線則單用不同於第一線的化療藥品，或化療併用bevacizumab，或FOLFIRI 併用 aflibercept或ramucirumab；第三線可使用 regorafenib。2. RAS 突變型：使用EGFR 抑制劑無效，因此第一線只能單用化療，或化療併用bevacizumab；第二線同RAS wild type；第三線為 regorafenib。

 

Vectibix®維必施®
Vectibix®學名為panitumumab，為基因重組的全人類IgG2單株抗體，可與EGFR形成高親和力及專一性的結合，抑制所有已知由EGFR誘發的受體自動磷酸化作用。Panitumumab與EGFR結合會產生受體內移進入細胞(internalisation)、抑制細胞生長、誘發細胞凋亡、減少介白素8 (Interleukin-8, IL-8)，及血管內皮生長因子。

美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 於2017年6月30日核准panitumumab (Vectibix®) 與FOLFOX併用於RAS wild type的轉移性大腸直腸癌之第一線療法。也核准其單獨用於過去接受過含fluoropyrimidine、oxaliplatin、irinotecan之化學療法後疾病仍惡化之RAS wild type的轉移性大腸直腸癌病人。Panitumumab為FDA第一個核准用於轉移性大腸直腸癌的抗上皮生長因子 (anti–epidermal growth factor receptor) 之完全人類單株抗體 (fully human monoclonal)。美國FDA對於panitumumab的核准主要根據第三期臨床試驗PRIME及ASPECCT的結果和試驗PRIME的回溯性研究 (retrospective study) 及第三期臨床試驗0007的前瞻性研究 (prospective study)。第三期臨床試驗0007評估panitumumab合併最佳支持性照顧 (supportive care, BSC) 對照單獨給予最佳支持性照顧用於wild-type KRAS轉移性大腸直腸癌，結果發現整體存活 (overall survival, OS) 分別為10個月及6.9個月 (hazard ratio 0.70; 95% CI 0.53-0.93, p = 0.0135)

 

PRIME研究
PRIME為隨機開放式第三期臨床試驗，為評估Vectibix®合併FOLFOX或單獨使用FOLFOX的療效差異。此試驗納入1,183位日常體能狀態經美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0–2分且未接受過治療的轉移性大腸直腸癌患者。結果顯示在wild-type KRAS (exon 2) 的病人，接受Vectibix®合併FOLFOX的無疾病存活期 (Progression-free survival, PFS) 顯著優於單獨接受FOLFOX病人 (9.6個月vs. 8個月, HR=0.80; 95% CI: 0.66-0.97, p=0.02)，且Vectibix®合併FOLFOX的OS顯著優於單獨使用FOLFOX 4.4個月 (23.8個月vs. 19.4 個月, HR=0.82, 95% CI: 0.70- 0.98)。另外，針對RAS wild type病人，同樣發現Vectibix®合併FOLFOX的PFS顯著優於單獨接受FOLFOX病人 (10.1個月 vs. 7.9個月, HR=0.72; 95% CI: 0.58-0.90)，且Vectibix®合併FOLFOX的OS中位數顯著優於單獨使用FOLFOX (25.8個月 vs. 20.2個月, HR=0.77; 95 percent CI: 0.64-0.94)。然而對於RAS 突變的性大腸直腸癌，兩組不論OS或PFS皆無差異。

ASPECCT 研究
ASPECCT為全球性多中心隨機開放式的第三期臨床試驗，納入1,010位具EGFR表現且為化療無效之wild-type KRAS (exon 2) 轉移性大腸直腸癌病患，比較Vectibix®與cetuximab在併用和單用的OS。結果發現單獨使用Vectibix® (n=499) 與單獨使用cetuximab (n=100) 並無差異 (10.4個月 vs. 10個月, HR=0.97; 95% CI: 0.84-1.11)

 

0007 研究 (NCT01412957)
0007為全球多中心隨機開放式的第三期臨床試驗，為評估wild-type KRAS(exon 2) 轉移性大腸直腸癌接受Vectibix®合併BSC或單獨BSC間OS的差異。結果發現Vectibix®合併BSC組 (n=189) 顯著優於單獨BSC組 (n=188)，OS中位數為10個月vs. 7.4個月 (HR=0.73; 95% CI: 0.57-0.93, p=0.0096)。而在RAS突變的轉移性大腸直腸癌病人，兩組不論是OS (HR=0.99, 95% CI: 0.49-2.00) 或是PFS皆無顯著差異 (HR=1.03, 95% CI: 0.56-1.90)。

 

適應症及劑量
治療RAS wild type之轉移性大腸直腸癌成人病患：1. 與FOLFOX 或FOLFIRI併用作為第一線療法；2. 在接受含有fluoropyrimidine、oxaliplatin與Irinotecan之化學療法失敗後，作為單一療法使用。
Vectibix®的建議劑量為每2週一次，每一次劑量6 mg/kg。Vectibix必須使用輸注幫浦，以低蛋白質結合力的0.2 μm或0.22 μm內建濾膜 (in-line filter)，透過周邊靜脈導管或建置的靜脈導管進行靜脈輸注，建議的輸注時間約60分鐘。若首次輸注耐受良好，後續輸注時間可調整為30至60分鐘。若劑量高於1,000毫克，則應將輸注時間延長至大約90分鐘。

副作用
極常見不良反應發生率 (≥ 20%)，包括腹瀉（50%）、皮疹（45%）、噁心（41%）、痤瘡性皮膚炎（39%）、疲勞（37%）、搔癢（35%）、紅斑（30%）、嘔吐（27%）、食慾不振（27%）、便秘（23%）、腹痛（23%）、皮膚乾燥（22%）發燒（20%）、甲溝炎（20%）。

 

禁忌
1. 有間質性肺炎或肺纖維化的病患。
2. Vectibix®不可與含有oxaliplatin之化療合併用於治療RAS突變或RAS狀態不明的轉移性大腸直腸癌患者。

 

交互作用
Vectibix®不可與IFL (Irinotecan/5-FU/Leucovorin) 化療或與含有bevacizumab的化療併用。Panitumumab與IFL併用時，嚴重腹瀉的發生率高，且當panitumumab與bevacizumab及化療併用時，毒性與死亡病例亦皆增加。

 

配製及保存方式
以注射用0.9%氯化鈉溶液將Vectibix®稀釋，最終濃度不可超過10 mg/mL。在施打Vectibix®之前與之後，應以氯化鈉溶液沖洗輸注導管，並避免與其他藥品或靜脈輸注液混合。Vectibix®不含任何具有抗微生物作用的防腐劑或抑菌劑，所以本藥品在稀釋後必須立即使用，若未立即使用，存放於2 ‒ 8°C下放置不可超過24小時且稀釋後的藥品溶液不可冷凍。

 

健保給付
1. 與FOLFOX(folinic acid/5-fluorouracil/oxaliplatin) 合併使用於治療KRAS基因及NRAS基因沒有突變之轉移性直腸結腸癌病患之第一線治療。
2. 本藥品需經事前審查核准後使用，每次申請事前審查之療程以12週為限，再次申請必須提出客觀證據，例如：影像學，證實無惡化，才可繼續使用。
3. 使用總療程以24週為上限。
4. Vectibix+FOLFOX與Erbitux+FOLFIRI二者僅能擇一使用。唯有在無法忍受其副作用時方可互換。

 

結論
美國FDA於2017年6月30日核准新藥panitumumab (Vectibix®) 與FOLFOX併用於wild-type RAS的轉移性大腸直腸癌之第一線療法，也核准其單獨用於過去接受過含fluoropyrimidine、oxaliplatin、irinotecan之化學療法仍疾病惡化之wild-type RAS的轉移性大腸直腸癌病人。Vectibix®在台灣臺灣已上市且已通過健保給付，這對wild-type RAS的轉移性大腸直腸癌病人來說實為一大福音。