前言

醫學研究進展的迅速及免疫療法的治療突破，使得癌症免疫療法成為這幾年最火紅的話題，不僅病患趨之若鶩，治療癌症的相關醫師也急於學習癌症免疫療法的新知，就怕被淹沒在這一波科學新知浪潮中不知所措。本文介紹癌症免疫新藥「pembrolizumab」(keytruda®吉舒達)，並藉此機會簡單介紹這類「免疫查核點(Immune checkpoints)」的抑制劑為何能成為免疫療法的新明星。

免疫療法的發展
近年來癌症免疫治療的興起，其實可溯源至一百多年前。於1890年左右，歷史上第一次出現了癌症疫苗，也就是Coley’s toxins，而Coley先生的研究與發現一直到1953年才第一次發表問世。在1960年代，科學家們也觀察到免疫輔助劑（adjuvant）例如Bacillus Calmette-Guerin (BCG)可使腫瘤縮小。於1976年，一有文獻報告免疫系統的成分可導致黑色素瘤的縮小，而在1978年，針對腫瘤的抗體（tumor specific antibodies）被製造出來並開始相關研究。

儘管有些許正向的報告，在公元2000年以前，癌症免疫治療仍未蔚為風潮。在此期間仍有零星的研究報告發表，以動物實驗與黑色素瘤的為多數，而這些研究也為未來的癌症免疫治療奠定了重要的基石。於1985年，第一次有人嘗試將免疫細胞打入癌症病人的體內以期對抗腫瘤。於1986年，干擾素-γ被核准使用於Hodgkin’s lymphoma的治療。在同一時期，免疫學家們對於免疫調控分子亦有重大發現。在1987年發現了Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4)的存在；而在1990年代，在日本的免疫學家也發現在死亡中的T細胞上表現一種分子，稱之programmed death 1 (PD-1)，並研究出其能阻斷T細胞的活化，也從此開始了免疫檢查點(immune checkpoint)的許多重要基礎研究，為複雜的免疫調控機轉揭開一道曙光。

在1991年，第一個腫瘤特定抗原(tumor specific antigen)成功的被複製(clone)出來，使得吾人更加了解如何利用免疫方式攻擊癌細胞。於1996年干擾素-α亦被核准做為癌症的輔助治療，1998年，介白質-2被核准用來治療腎細胞癌以及黑色素瘤，這些初期的臨床免疫治療以及蓬勃發展的免疫學基礎研究，也預告著臨床癌症免疫療法時代的來臨。

「免疫查核點(Immune checkpoints)」的研究突破
所謂的「免疫查核點」，其實是分布在免疫細胞上的一些蛋白分子，是在免疫系統中，負責協助抑制免疫信號，避免身體因免疫刺激作用後過度活化，造成過度損害。它們的作用很像是邊界關哨的檢查站，負責擋下通關的旅客(免疫訊號)，也有學者喜歡以駕駛汽車的「踩剎車」來比喻（踩油門則為免疫刺激）。而為何這些查核點和癌症有關? 因為近年研究發現雖然對於身體的免疫系統而言癌細胞可以算是外來物，但癌細胞有別於一般病原菌，常常躲過免疫細胞的檢查與攻擊，其根本原因就是癌細胞透過這些「免疫查核點」壓制T細胞的毒殺信號，保護自己免受免疫系統攻擊。而科學家發現如果能設計針對癌細胞的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)，便可以喚醒原本沉睡(被壓制)的免疫系統(T細胞等)來對抗癌細胞。

在1996年，James P. Allison等科學家觀察到CTLA-4會降低T細胞對腫瘤細胞的攻擊，而進一步研究發表了在小鼠實驗中用抗體阻斷CTLA-4造成腫瘤縮小的數據。1999年，一家名為Medarex的生技公司取得了這株抗體的專利，而這家公司隨後被必治妥公司併購。於2010年，必治妥公司發表了anti-CTLA-4抗體延長轉移性黑色素瘤病人整體存活期的數據，並於2011年取得美國食品藥物管理局的核准上市，用來治療晚期黑色素瘤，也是第一個上市的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)。

而上述的另一個免疫檢查點PD-1也持續被深入的研究。首先，位於荷蘭的Organon Biosciences的科學家Gregory Carven, Hans van Eenennaam與John Dulos研發製成了一株anti-PD-1單株抗體。於2006年，在英國的醫學研究機構MRC Technology的科學家Sir Greg Winter的團隊將這株抗體進行人化(humanize)，Organon公司並隨後由MRC Technology購入此已人化的anti-PD-1單株抗體。而於2007年，Organon公司被Schering Plough併購，兩年後Schering Plough又被默沙東公司併購，自此由默沙東的公司的科學家繼續研發此抗體於臨床上的應用。這支人化的anti-PD-1單株抗體，也就是現今的pembrolizumab(吉舒達)。

癌症免疫新藥「pembrolizumab」(keytruda®吉舒達)
美商默沙東公司於2011年開始進行廣泛的使用pembrolizumab治療的人體試驗，第一個第1b期人體試驗（KEYNOTE-001）收錄受試者對象為晚期黑色素瘤及非小細胞型肺癌的患者，並在2014年發表試驗結果，看到顯著延長整體療效反應率以及整體存活率，接著美國食品藥物管理局快速審查通過核准上市，商品名為KEYTRUDA（中譯吉舒達），用以治療罹患無法切除或有轉移現象之黑色素瘤且在使用ipilimumab及BRAF抑制劑(若呈BRAF V600突變陽性)治療後出現疾病惡化現象的患者。

於2015年，KEYNOTE-001試驗的非小細胞型肺癌臨床試驗結果發表，顯示若病患的腫瘤細胞有表現PD-1的配體PD-L1，使用吉舒達可顯著延長無惡化期存活率、整體存活率以及整體療效反應率。同年亦獲美國食品藥物管理局核准可用於二線治療腫瘤細胞表現PD-L1的晚期非小細胞型肺癌。吉舒達的作用機轉屬於新一代的藥物，而其研究結果顯示為病患延長存活率以及療效反應率的數據，也使其被一些指標國家的衛生主管機關列入快速審查名單。在2015年日本厚生勞動省公佈的SAKIGAKE fast-track designation快速審查名單有六項藥品，吉舒達就是其中之一。在美國食品藥物管理署，吉舒達被核准可用於治療黑色素瘤及轉移性肺癌，而大腸直腸癌及頭頸癌的適應症目前也被列入快速審查名單中。目前台灣衛生福利部核可的適應症為用於治療轉移性黑色素瘤。

目前吉舒達正在全球廣泛地進行人體試驗，可能的適應症包括頭頸癌、膀胱癌、胃癌、淋巴癌、乳癌、卵巢癌、食道癌、大腸直腸癌、間皮瘤、小細胞型肺癌、鼻咽癌、肛門癌、膽道癌等多種癌症，共計超過160個臨床試驗，研究範圍涵蓋了30種癌症，全球超過300個醫院均加入吉舒達的人體試驗計劃。在這些試驗中，有超過70個為研究吉舒達與其它治療的合併療法，其他則為單方治療。目前為止，已在17種癌症看到初步的療效成果。

Keynote-006第三期臨床試驗
Keynote-006是吉舒達在黑色素瘤一個全球性、隨機、重要的第三期研究，評估吉舒達與Ipilimumab (Yervoy)相比，用於不能手術切除第三期或第四期的晚期黑色素瘤患者，且先前接受不超過一線的全身治療。該研究一共收錄了834例患者隨機分配接受每兩週給予吉舒達每公斤體重10毫克的劑量，或每三週給予吉舒達每公斤體重10毫克的劑量，或四個週期的每三個星期每公斤體重3毫克的Ipilimumab (Yervoy)。Keunote-006第三期臨床試驗的結果顯示不論是每兩周或每三周給予每公斤體重10毫克的吉舒達，療效均優於Ipilimumab。接受吉舒達每兩周及每三周治療的病患一年存活率達到74.1%及68.4%，而接受Ipilimumab的病患一年存活率為58.2%。其中接受吉舒達每兩周及每三周治療的病患分別有47%及46%機會維持六個月內癌症不惡化，而接受Ipilimumab的病患只有26.5%的機會維持六個月內癌症不惡化。

結論

醫學的進展日新月異，啓動人體自身的免疫系統攻擊癌症細胞，在過去認為是遙不可及的夢想，但經過數十年的研發與努力，已逐漸成為癌症治療的新趨勢。包含吉舒達在內，新一代的免疫檢查點抑制劑相較於傳統化學治療、放射治療甚或標靶治療，在一些臨床試驗中已能觀察到顯著延長病人存活期，並有較高的安全性。現在進行中的許多癌症免疫治療將在未來幾年陸續發表成果。癌症免疫治療的發展不僅是醫學發展的里程碑，也期盼能帶給病人新的治療選擇，成為病患的新契機。