慢性骨髓性白血病(CML)主要成因是人體內的第9及第22對染色體其中一小段發生轉位，出現醫學上所稱「費城染色體異常」，造成一種新的融合基因(稱為bcr-abl基因)，導致血液中血癌細胞及白血球數量不正常增生。過去使用化療僅一半的病人得到3-4年存活期，後來以干擾素治療的成果也只有一半患者延長到6-7年。雖然骨髓移植可以達到八成的長期存活期，但只有少數病人可以接受此高風險的治療。自從imatinib(商品名Glivec，基立克)出現之後，改變了CML的治療方向。Imatinib是一種酪胺酸激酶抑制劑 (Tyrosine kinase inhibitor, TKI)，主要作用在bcr-abl的接受器上，CML的癌細胞因磷酸化作用被imatinib阻斷，進而切斷CML細胞的複製訊號向下傳遞，如此就可以成功的壓制CML癌細胞的複製與增生。並誘導帶有bcr-abl基因的細胞株、費城染色體呈陽性反應的CML患者體內的白血球細胞，產生細胞凋亡的作用。2004年imatinib在台灣上市後，以imatinib為首選藥物來治療CML，預估高達八成的病人可以存活十年以上。所以在過去這些年內，口服標靶藥物imatinib一直是治療CML的標準治療。但是以imatinib來治療CML現仍存在某些困境：

第一，在這十年中，包括歐美與亞洲國家的許多國際臨床研究，以及我們台灣自己本土的經驗都顯示，經由imatinib治療只有八成的病人可以達到CCyR (complete cytogenetic response，完全染色體緩解反應，即染色體檢查不再有費城染色體)；且其中有一部分的病人若進一步使用PCR (polymerase chain reaction，聚合酶聯鎖反應) 進行分子學檢查，會發現並未達到MMR (major molecular response，主要分子學緩解反應，即bcr-abl基因數量降低至標準值的千分之一以下)。此類病人以後隨著時間約有兩成病人漸漸會對imatinib失去療效。所以總計以imatinib來治療CML約有30-40 %的病人療效並不好，且有少部分的病人疾病惡化至加速期或急性期。一旦CML病人的疾病惡化，便更不易治療，且可能只剩不到一年的生命。

第二，imatinib雖然可以緩解CML，但基本上仍談不上根治CML，因為仍有殘存、未死的、潛伏的帶有費城染色體的癌細胞。PCR檢測結果測出的bcr-abl基因數量越低，除了達到MMR之外，若能達到MR4或MR4.5 (分子學反應之bcr-abl基因數量降低至萬分之一以下或十萬分之三點二以下)，疾病的復發風險更低。此理論已經由許多大型臨床研究證實。因此，目前國際最新治療CML，皆希望以bcr-abl基因數量越低作為終極的治療目標，如此才能協助患者更穩定控制疾病狀況。而目前以imatinib來治療CML而達到MR4.5最多不超過兩成。

第三， imatinib達到治療效果的速度較慢，常造成病人的心理負擔。根據最新研究資料，未來治療成效的關鍵指標在治療三個月後，若血液中bcr-abl融合基因數量能下降至10%以下，可以預測病人有較好的疾病控制率和整體存活率。以imatinib治療的病人約有33-36%在治療三個月後，血液中bcr-abl融合基因數量會高於10%，此類病人在三年內疾病惡化的比例高達25%。以第二代標靶藥物，dasatinib或nilotinib來治療的病人則只有10-15%在治療三個月後，血液中bcr-abl融合基因數量會高於10%。

第四，在臨床上雖然大多數病人對imatinib的耐受性大致良好，但幾項常見的副作用如：輕微的疲倦、腸胃道症狀 (噁心、嘔吐、腹瀉、消化不良等)、水分滯留 (主要在眼眶周圍及下肢水腫)、皮膚症狀 (紅疹、發癢)、頭痛、肌肉骨骼疼痛或痙攣、白血球或血小板降低，等仍會造成病人的困擾。有些病人看到症狀出現，或是無法耐受imatinib所產生的副作用，便自行減少藥量或乾脆停藥；也有人用藥一段時間，自覺病情已穩定，就想自行減藥或停藥，這些舉動都有可能大幅增加病情惡化的風險。因此，若新一代的藥物可以大幅降低imatinib所引起的副作用發生機會，改善CML病人的服藥依順性，便可避免因為不耐受imatinib治療而減低劑量或擅自停藥，進而減少病情惡化的風險。

根據2012年發表於歐美國際大型醫學會之中最新的臨床研究證實，第二代的TKI於療效上皆優於imatinib，除了幫助更多的病人達到CCyR之外，根據nilotinib四年，與dasatinib三年的研究追蹤發現，相較於imatinib，第二代TKI皆可以更顯著地增加CML病人達到MMR、MR4與MR4.5的機會。目前在台灣除了imatinib之外，衛生署已核准第二代TKI可使用於治療CML病人，其中包括dasatinib (商品名Sprycel，柏萊) 以及nilotinib (商品名Tasigna，泰息安)。健保局亦已經給付此兩個藥物用於第一線治療新診斷的CML病人的治療。當然，原本已經在使用imatinib治療的患者，若是對於imatinib治療效果不理想或無法忍受服用imatinb產生的副作用，健保局早已給付此兩個藥物。第二代TKI除了展現更好的治療效果，產生的副作用方面相較於imatinib則截然不同。所以對於服用imatinib發生無法忍受的副作用，一般來說，第二代TKI較少呈現出imatinib所引起的相同副作用。但是，仍有部分副作用是第二代TKI所特有的，例如，nilotinib可能引起血糖濃度、肝指數異常或急性胰臟炎；而dasatinib可能引起腸胃道出血或胸肋膜積水。

但是對於是否該選擇第二代的TKI用於新診斷的CML仍有一些疑慮：如果一開始就使用療效較強的第二代TKI，之後還有別的治療選擇嗎？目前的試驗結果並不足以證實使用第二代TKI可以提升整體存活率？第二代TKI價格較高，健保負擔大。是否僅對高風險的病人才使用第二代TKI？針對這些疑慮，其實可以用下列的方式來思考：

如果一開始就使用療效較強的第二代TKI，之後還有別的治療選擇嗎？將較有效的第二代TKI用於第一線治療才能降低治療失敗率。如果等到imatinib失效才使用第二代 TKI，此時能得到的CCyR比例將只有一半，而且其中有約15%的病人可能會失去反應。最有效能降低治療失敗的方法，就是從一開始就預防其發生。如果第一線就使用第二代TKI，只有極少部分的病人無法得到CCyR，此一少數族群可能必須考慮其他的治療策略，例如第三代TKI (ponatinib，已於2012年12月通過美國FDA核准上市)。

目前的試驗結果並不足以證實使用第二代TKI可以提升整體存活率！而其數據可能還無法看到第二代TKI是否能顯著提高存活率。但回顧過去imatinib和IFN的比較，在初期也沒有看出顯著差異，經過五年之後才看到 imatinib的優勢。許多CML患者屬於年輕族群，期望能有較長的存活時間，而存活率的顯著差異可能要從長期的觀察才能明顯看出。

第二代TKI價格較高，健保負擔大？目前第二代TKI，不論是dasatinib或nilotinib都已獲得健保核准，適用於第一線或第二線的CML治療。核准的價格也近乎於imatinib的健保價，所以不論是使用imatinib或是新一代的TKI，健保支出是相似的。因此對台灣的病人而言，費用不需被作為考量因素，只需要考慮何種治療對病人最有利以及其使用的方便性、不良反應、共病症與是否能夠取得等因素。從ENESTnd (比較imatinib和nilotinib) 及DASISION (比較imatinib和dasatinib) 兩個全球大型臨床試驗都可看出，就算是Sokal score為低風險的病人，使用第二代TKI 還是能得到效益，這些病人的用藥權力不應該被犧牲。

綜合來說，第一代TKI imatinib可以有效地治療CML病人，並顯著地延長病人的存活時間；而第二代TKI的療效更勝於imatinib。除了幫助更多CML病人達到較理想的治療目標之外，亦展現出更快的治療效果，讓更多的病人在治療三個月後即知病情已被有效控制，免除病人的心理負擔。安全性來說，第二代TKI省去了許多過去imatinib治療時常見的副作用，大幅改善CML病人治療的耐受性以及服藥依順性，避免病人因為減量或停藥而影響整體療效及預後。為了更有效地控制CML的病情，避免疾病惡化衝擊病人的生命，在經過醫師的專業評估之後，不論是新診斷的病人，或是對於imatinib治療效果不理想或無法忍受服用imatinb產生的副作用，都建議選擇第二代TKI (dasatinib或nilotinib) 來治療CML。