Masitinib:c-kit 酪胺酸激酶抑制劑


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細胞與細胞間的訊息傳遞是很奇妙的,其中一種傳遞訊息的方式是透過「蛋白質的磷酸化(phosphorylation)」:引起蛋白質磷酸化的酵素稱為「激酶(kinase)」,將蛋白質去磷酸化的酵素稱為「磷酸根酶(phosphatase)」,細胞之間的溝通就是藉由激酶與磷酸根酶的活化或去活化而達到目的。我們知道蛋白質是由胺基酸殘基串連而成,蛋白質若是多加(或減少)1個或多個磷酸根,不但會改變它的立體形狀,而且也會使其帶電荷改變,蛋白質的特性因此改變。細胞就是靠這種可逆性的蛋白質磷酸化過程,負責調控及傳達其代謝、生長、分化等訊息。這個領域的研究學者─艾德蒙‧費雪(Edmond H. Fischer)與艾德溫‧克列伯(Edwin G. Krebs)─也因為將這樣重要的生物調控機轉研究透徹,一起得到1992年的諾貝爾生理醫學獎。

事實上,在人類僅有3種胺基酸可以被激酶磷酸化:絲胺酸(serine)、酥胺酸(threonine)及酪胺酸(tyrosine),而負責將它們磷酸化的激酶分別是絲胺酸激酶(serine kinase)、酥胺酸激酶(threonine kinase)及酪胺酸激酶(tyrosine kinase)。目前發現某些致癌基因的產物都具有酪胺酸激酶的功能,因此抗癌藥物的其中一個發展重點就是設計出可以抑制酪胺酸激酶的小分子,稱為酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)。

人體內特定細胞的表面,具有一個特殊的c-KIT受器。這個c-KIT受器是一種穿膜蛋白,在細胞膜外是受器的胞外接合端(extracellular binding domain),細胞膜內則是胞內激酶端(intracellular kinase domain)。當c-KIT受器的胞外接合端與適當的訊息源接合後,會使其胞內激酶端活化,並具有酪胺酸激酶的活性,可進一步使細胞內的下游蛋白質被磷酸化,將細胞生長分化的訊息往下傳遞。c-KIT本身是一個受器,當被活化後便具有酪胺酸激酶的活性,它也因此被稱為「受器酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)」。在正常生理情形下,這樣的RTK必須與特定的訊息源接合,才會有激酶的活性;若是RTK突變,使其即使沒有與特定的訊息源接合,仍一直保有激酶的活性,那麼細胞就會不受控制地生長、活化,造成臨床上的疾病。

最近開發的一個抗癌藥物masitinib,正具備了「酪胺酸激酶抑制劑(TKI)」的功用,就算c-KIT受器突變而一直存有激酶的活性,經由masitinib阻斷c-KIT受器的訊息傳遞,便可達到治療的效果。Masitinib不僅可阻斷c-KIT的訊息傳遞,它還可以阻斷血小板衍生生長因子受器(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、纖維母細胞生長因子受器(fibroblast growth factor receptor-3, FGFR3)、局部黏合激酶(focal adhesion kinase, FAK)訊息路徑等,因此,若臨床上疾病與這些受器或訊息傳遞路徑相關,masitinib都可能是一項新的治療契機。

這個藥物在臨床上的應用,於2009年已完成了第1期的臨床試驗。此臨床試驗收案了40位多種癌症的病患,絕大多數都是對多種化療藥物無效的病患,其中又以對基立克(imatinib)無效的胃腸道基質瘤(GIST)為主。試驗結果顯示,最佳的建議劑量為每天口服2次,每次劑量12 mg/kg,可長期使用,使用的副作用大多輕微,嚴重副作用則包括有:腸胃道副作用、四肢末稍神經毒性、肝指數上升、皮膚紅疹、腎功能或是離子異常等。在這些已用藥無效的病患中,有29%的胃腸道基質瘤(GIST)與38%的所有病患,在masitinib治療下都獲得了疾病穩定。

事實上,這個藥物的使用並不僅限於癌症病患,在類固醇依賴的嚴重氣喘病患也有相關研究。基礎研究發現,氣喘病患的致病機轉在於其支氣管細胞與肥大細胞(mast cell)有不正常的活化,其活化路徑正是與細胞上的c-KIT與PDGFR相關,因此研究人員進行臨床試驗,將masitinib使用在嚴重氣喘病患,沒想到成效頗佳。這項臨床試驗收案了44位嚴重氣喘病患,將他們隨機分配至不同劑量的masitinib(每天口服劑量3~6 mg/kg)或是安慰組,進行為期16週的治療,並依據氣喘控制問卷(asthma control questionnaire, ACQ)評估氣喘症狀的控制成效。治療結果發現,使用masitinib治療的病患都有臨床氣喘症狀的改善,改善程度都具有統計學差異。至於masitinib副作用,則是短暫的皮膚疹與水腫。

到目前為止,有許多的臨床疾病已經完成了第1或第2期臨床試驗,包括:類風濕性關節炎、肥大細胞腫瘤(mast cell tumors)、全身或皮膚性肥大細胞增生症(mastocytosis)、胰臟癌、以及本文曾提及的胃腸道基質瘤(GIST),都具有相當療效。我們期待更具指標性的第3期臨床試驗,對特定腫瘤或風濕疾病證實其療效,讓病友們有更方便的治療、更好的治療效果,同時更少的治療副作用。

指標中同樣強調全穀類須至少佔三分之一以上,奶類以低脂或脫脂牛奶為優先選擇。此外健康吃素還要注意烹調的方式,建議少油煎、油炸,多蒸煮,並且減少鹽、糖的攝取。堅果種子類食物是指黑芝麻、白芝麻、杏仁果、核桃、腰果、開心果、各類瓜子等,每日應攝取一份。各種深色蔬菜、菇類、海帶、紫菜等都要多攝取,儘量多選擇新鮮素食食材,少吃過度加工食品。此外同樣鼓勵配合運動以增加新陳代謝速率,每日至少30分鐘,並且每天日曬20分鐘,以產生足夠的維生素D來幫助鈣質吸收。只要遵守以上原則,即使是長期全素者,只要適當搭配各種全穀類、豆類、堅果種子類、深色蔬菜、菇類與水果,一樣能達到營養均衡並符合健康的需求。
   
與美國飲食指南比較
近年來國人飲食愈來愈西化,吃漢堡、麵包、喝汽水長大的孩子,遠遠超過吃稀飯、饅頭與喝豆漿的孩子,新版每日飲食指南相較於美國飲食指南,有那些異同處?又有那些值得我們借鏡和學習的呢?美國農業部(USDA)與健康福利部(HHS)每五年會更新飲食指南,最新版是2010提出之美國飲食指南,強調各項飲食建議都有實證科學依據,為因應美國人民日益嚴重的肥胖問題與心血管疾病,在2005年的指引就特別強調少吃、多動並且能聰明地選擇食物,而在2010 年的指引中更強調要使熱量平衡以管控體重,並且建立一個健康的飲食習慣,新版整體飲食的建議方向,整體而言,是趨向地中海式飲食的模式。

最新美國飲食指南重點包括:
1.熱量平衡,管控體重:經由改善飲食習慣與運動,以避免或降低過重及肥胖的機率,對於過重及肥胖者,須減少食物與飲料的攝取,並且鼓勵增加活動量,同時建議在人生中的任何階段,均應維持熱量攝取的平衡,意思是指應管控體重應該從小做起,因為等到肥胖後再來減重,是非常困難的。
2.鼓勵減少的食物:鼓勵減少鹽分,減少飽和脂肪的攝取,飽和脂肪佔總熱量之比率應低於百分之十,膽固醇則每日應少於300毫克,儘可能減少反式脂肪酸的攝取,減少熱量、固態脂肪並減少添加糖。另外還鼓勵少吃精緻穀類 (如白米飯、白吐司、白饅頭等) 與適度飲酒。所謂適度飲酒是建議酒類飲料攝取,男性每日不超過2個酒精當量,女性不超過1個酒精當量,1個酒精當量酒類飲料約90大卡熱量,相當於啤酒360cc,紅酒150cc,蒸餾酒(列酒) 45cc。
3.鼓勵增加的食物與營養素:建議增加蔬菜與水果之攝取,並且儘量多樣化,特別是深綠色、黃紅色蔬菜及豆類;建議五穀雜糧取代精白米,至少一半的穀類攝取來自於五穀雜糧;此外改選用脫脂或低脂乳製品及營養強化之豆漿;增加海鮮、瘦肉、黃豆製品與不加鹽的堅果與種子,鼓勵以海鮮取代部份家畜與家禽肉類;增加富含鉀離子、膳食纖維、鈣質與維生素 D之食物。針對特殊族群的建議包括:育齡婦女應注意鐵質與葉酸是否足夠;懷孕或正在哺乳之婦女,每週建議吃8-12盎司海鮮,但注意鮪魚勿超過每週6盎司 (因為汞含量較高),年齡超過50歲,應注意維生素B12是否足夠,並視需要補充維生素B12強化食品或補充劑。
4.建立健康的飲食習慣:培養良好飲食習慣,攝取適當的熱量,估算攝入的食物與飲料份量,是否合於健康飲食的標準,烹調食物與吃東西時應注意食品衛生安全。

綜合以上可知,美國飲食指南與衛生署新國民飲食指標在許多營養建議上很相似,甚至鼓勵屬於傳統東方飲食的黃豆製品,以提供不同的蛋白質來源,並且也都強調運動的重要性,兩者異曲同工。

結論
衛生署建議國人都能夠遵守新「國民飲食指標」的原則及「每日飲食指南」之建議,養成正確均衡的飲食習慣,確保身體健康,才能遠離各種慢性疾病之風險,在國人平均壽命不斷延長的今日,希望長壽,更要健健康康的長壽,這樣才會活得有意義!



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