前言
雙磷酸鹽類藥物被廣泛使用在停經婦女骨質疏鬆症之治療、柏哲德氏症(Paget’s disease)之症狀治療劑、異位性骨化症之預防與治療及治療惡性腫瘤之高血鈣併發症。針對多發性骨髓癌、乳癌、攝護腺癌及肺癌發生於骨骼，或產生遠端骨轉移之病患，可預防其骨骼受傷事件例如病理性骨折等等。依照服用方式不同可以分為口服及針劑兩種。近年臨床上卻陸續發現這些使用雙磷酸鹽類藥物的患者有顎骨壞死的現象，其機轉，表現，及治療反應與一般的下顎骨壞死有相當大的差異，學者以雙磷酸鹽類藥物引起之顎骨壞死(bisphosphonate -related osteonecrosis of the jaws, BRONJ)統稱這些臨床上的症狀。本文章希望簡介其臨床病徵及流行病學，致病機轉，並討論其預防及處理方式，以供大家做為參考。

臨床病徵及診斷、流行病學
2009年美國口腔顎面外科學會對雙磷酸鹽類引起之顎骨壞死的定義如下：
1.最近或曾經接受過雙磷酸鹽類藥物治療
2.在顎顏面區域有骨頭暴露於黏膜之外的病灶，長達八週以上無法癒合
3.顎顏面區域沒有放射線治療的病史

還有其他非特定性的症狀，大多是紅腫、疼痛、化膿、口內外瘻管、病理性骨折、麻木感及牙齒鬆動。在 X 光的診斷上，可以發現有骨質溶解(osteolysis)、骨質硬化(osteosclerosis)、以及死骨(sequestrum)產生。

雙磷酸鹽類藥物引起之顎骨壞死，下顎骨與上顎骨發生率大約是二比一，靜脈針劑注射的患者發生率大約是0.8%~12%，口服的患者發生率大約是0.01%~0.06%

成因及致病機轉
雙磷酸鹽藥物明確的作用機轉目前仍然未知，但是許多學者的研究指出，雙磷酸鹽對於氫氧磷灰石(hydroxyapatite，HA)有很高的親和力，當附著在骨頭組織上後，被噬骨細胞吞噬吸收，藉著刺激噬骨細胞抑制分子的釋放，因而抑制噬骨細胞的發育；以及減少基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase)，間接使噬骨細胞自我凋亡，也就抑制了骨頭吸收，減緩骨質疏鬆症和因為癌症骨轉移造成的高血鈣，如果服用越高劑量或藥效越高的藥物，效果就越顯著。

學者Rizzoli在2008年提出理論，說明雙磷酸鹽藥物使顎骨延遲癒合的病理成因包括：1.影響血管生成。2.影響骨頭代謝。3.發炎、創傷及口腔手術的影響。4.顎骨高發生率。

危險因子
近年來許多學者推論出一些可能的危險因子，可分成六大類探討：
1.藥物的影響
癌症患者以靜脈注射較口服患者有較高的機率產生顎骨壞死。其他類藥物如類固醇類、沙利竇邁、或有些化療的藥物也被認為是危險因子之一。

2.局部因素(病患本身的狀況)
病患有接受口腔外科手術者有較高的機率會產生骨壞死；解剖構造如下顎舌骨嵴其上覆蓋的黏膜較薄，容易因為破皮產生傷口；病患的口腔衛生狀況也是影響的原因之一。

3.人口因素
根據學者研究指出，統計的結果顯示年齡越大，或是高加索人種機率都較高。

4.病患的系統性疾病
病患有其他會影響傷口癒合的系統性疾病如洗腎、糖尿病、血紅素過低、或接受化療等等。

5.基因因素
Sarasquete在2008年的研究指出多發性骨髓癌(multiple myeloma)病患的基因序列如果有異常，可能會導致骨壞死的機率提高。

6. 其他因素
病患有抽菸、喝酒等不良口腔習癖。

預測及預防
Marx在2007年的研究中使用Serum C-terminal telopeptide (CTX)作為口服雙磷酸鹽類患者預測的方法，CTX是一種骨頭代謝的指標，研究顯示停藥之後，血中的CTX濃度逐漸上升，代表噬骨細胞的活性增加，對於骨頭的代謝及癒合是有正面幫助。

面對預計靜脈注射雙磷酸鹽類藥物的患者，一定要事先告知其骨壞死的風險以及併發症，建議注射之前仔細的檢查口腔狀況，移除可能的感染來源，如果有齒槽相關的手術，建議等二至三週，或是骨頭完全癒合再開始藥物注射。     

目前只有針對口服藥物有停藥指導準則可供參考，服用3年以下，口腔中沒有任何危險因子就可以不用停藥，接受牙科治療；如果服用3年以上，也有在服用類固醇類藥物，諮詢過內科醫師後，在病患身體狀況許可的情形下，至少停藥3個月再開始牙科的治療。

分期及治療
依照症狀的嚴重程度分成五期，其治療方法如下：
At risk category：沒有任何骨壞死形成及症狀
在At risk category的病患，其實不用任何特別處理的，但是要作好衛教工作。
Stage 0：臨床上沒有骨壞死的現象，但是有其他非特異性的症狀及影像學發現。
以症狀療法為主，給予止痛抗生素，牙科治療也以保守的為優先。
Stage 1：臨床上已經有骨壞死的症狀，但是沒有症狀也沒有感染的現象。
使用0.12% chlorhexidine(CHX)漱口避免感染，並且定期追蹤，尚不需要手術治療。
Stage 2：有疼痛及次發感染(secondary infection)的現象
除了用漱口水及止痛藥以外，可以作淺層清創術，減緩軟組織的刺激。
Stage 3：除了有骨壞死、疼痛及次發現感染之外，還有以下一些比較嚴重的併發症，例如病理性骨折、口腔瘻管、口鼻相通等等
除了CHX和開立抗生素之外，必須要搭配更積極廣泛的治療，例如手術清創或切除死骨。

Freiberger在2007年的研究中，發現使用高壓氧(Hyperbaric Oxygen, HBO)治療又搭配停藥，才有顯著持續緩解的效果，只使用HBO後，大部分患者都有短期緩解的現象，但是容易復發。

牙科治療及口腔照護
牙周病治療應優先考慮非手術治療，經過四至六週再評估，效果不佳可進一步做骨修整術及初級縫合(primary tissue closure)。不建議植牙手術，若口內有植體的病患應預防植體周圍炎。口腔外科手術也應保守，降低傷害，術後做初級縫合並開立chlorhexidine(CHX)及抗生素。能夠保留的牙齒可以接受根管治療，但勿過度清創擴大根管，甚至超出牙根尖，以免造成骨頭的破壞。牙體復形及贗復治療相對較安全，活動假牙需調整較密合，避免因假牙晃動，磨擦牙床黏膜產生潰瘍。目前並沒有研究顯示雙磷酸鹽類藥物會影響矯正治療，但有學者的病例報告認為服用雙磷酸鹽類藥物會使牙齒移動速度變慢。

結論
因為雙磷酸鹽類藥物在骨質疏鬆症及癌症骨轉移的使用越來越普遍，以及近幾年來使用雙磷酸鹽藥物的副作用不斷的在全球引起注意。面對正在服用或是即將使用這類藥物的病人，溝通是最重要的第一步。在癌症的威脅之下，服用雙磷酸鹽類藥物也能確實延長病患的壽命，並且改善生活品質，但是口腔中的感染源，若不及時處理，也有嚴重惡化甚至造成蜂窩性組織炎的可能性。因此預防重於治療，平時維持良好的口腔衛生，也能避免牙科治療的發生。在執行牙科侵犯性的治療之前，詳細討論牙科治療的必要性，並且告知可能的併發症，也可簽署治療同意書。目前，雙磷酸鹽類引起之骨壞死並沒有明顯有效的治療方法，欲完全治癒，需要病患與醫師長時間的配合，儘管能夠預防及治療的有限，身為臨床牙醫師，面對這類患者，治療上必須注意減少傷害，以及溝通的重要。若病患身體狀況許可，也建議停藥後再開始牙科治療。