當荷爾蒙治療無效時~談轉移性攝護腺癌的化學治療


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簡介
攝護腺癌的發生率是歐美國家男性癌症發生率的第一名,死亡率為第二名。衛生署於民國96年公布的臺灣的癌症資料顯示,攝護腺癌為男性癌症發生率的第七名,攝護腺癌的發生率比起前十年的發生率有逐年增加的趨勢。攝護腺癌的臨床表現非常多樣化,有些早期就可以診斷出攝護腺癌,臨床疾病進展較為緩慢,五年存活率很高,有些則是一經診斷即為晚期轉移性攝護腺癌,疾病惡化的速度相當快。攝護腺癌最常轉移的部位是骨頭和腹腔淋巴結,對於轉移性的攝護腺癌病人,最主要的治療方式為荷爾蒙療法,使用雄性激素藥物去勢法或外科手術去勢等方法。其中荷爾蒙藥物療法的反應率多達80-90%,平均有反應的時間約12-18個月。荷爾蒙治療雖然可以減少腫瘤的大小,但大多數病人仍然會隨時間而惡化。一旦對使用中的荷爾蒙藥物沒有效果,就稱為對荷爾蒙有抗藥性的攝護腺癌,而對於荷爾蒙療法有抗藥性的病人,平均大約只能再存活1年。發生荷爾蒙抗藥性的原因大多為荷爾蒙的接受體產生突變或過度表現,治療的方法包括使用第二線的荷爾蒙藥物療法 (如Ketoconazole,反應率約為20%,平均反應時間約為2-3個月),或者停用荷爾蒙藥物(反應率約為20 %,反應時間約為2-3個月),最後則必需使用全身性化學藥物的治療方法。

轉移性攝護腺癌的化學治療
於1990年代以前,化學治療對於轉移性攝護腺癌所扮演的角色一直不明確,由於轉移性攝護腺癌的臨床試驗效果非常難評估,大部份的病人是利用症狀疼痛的改善與否,血清中攝護腺癌腫瘤指數(PSA)的下降,整體存活期與無疾病存活期的延長,作為評估的工具。

Mitoxantrone是第一個美國食品藥物管理局(FDA)核准用於對荷爾蒙抗藥性的攝護腺癌病人的化學治療藥物,根據1999年發表的文章中指出Mitoxantrone合併類固醇使用,可以明顯改善病人骨頭疼痛的症狀,提升生活品質,但仍然未能有效延長整體存活時間,平均的整體存活期為12.3個月,無疾病惡化期為3.7個月,攝護腺癌腫瘤指數(PSA)的反應率大於 50%,是標準的第一線化學治療藥物。
陸陸續續有其他研究的化學藥物,包括紫杉醇類(Taxanes)如Docetaxel (歐洲紫杉醇),Paclitaxel(太平洋紫杉醇)、Estramustine、Adriamycin(抗腫瘤抗生素類)、Vinorelbine (長春花生物鹼類)、Carboplatin(白金類)等。於2004年發表了使用化學藥物Docetaxel (歐洲紫杉醇)對荷爾蒙有抗藥性攝護腺癌病人的臨床效果,分別為SWOG 9916和TAX327臨床試驗結果。於SWOG 9916的臨床試驗中,使用Docetaxel這一組病人有比較好的整體存活期,平均約18個月,無疾病存活期約6個月,PSA的反應率為50%,腫瘤反應率為17%,疼痛控制的效果這二組則差不多。副作用方面,Docetaxel這一組,有比較多的嗜中性白血球減少造成的發燒、噁心嘔吐及心血管疾病等。於TAX 327的臨床試驗中,每三週一次的Docetaxel這一組的整體存活期為18.9個月,PSA反應率為45%,疼痛控制率為35%。因此,使用Docetaxel於荷爾蒙有抗藥性的攝護腺癌病人是可以延長存活的化學治療藥物,平均多存活了二個月。

新的化學治療藥物進展
於2010年6月,美國FDA核淮了化學靜脈注射藥物Cabazitaxol (Jevtana) (新的一種Taxane類藥物,為有絲分裂中的微小管抑制劑),對有荷爾蒙抗性攝護腺癌病人,使用Docetaxel化學治療藥物後無效的第二線化學治療藥物。從第三期TROPIC的臨床試驗中,共收入了755位對荷爾蒙抗性的攝護腺癌病人且化學治療藥物Docetaxe無效的病人,分成兩組,一組為接受化學藥物Cabazitaxol合併類固醇藥物,另一組為Mitoxantrone,結果顯示於接受化學藥物Cabazitaxol合併類固醇藥物的這一組病人有明顯示較好的整體存活期,平均延長2.5個月。平均的整體存活期為15.1個月,無疾病存活期為2.8個月,腫瘤反應率為14.4%,然而化學藥物Cabazitaxol也有一些副作用,包括有嗜中性白血球減少而造成的發燒、無力感、拉肚子等。Ixabepilone為另外一種新的Taxane類藥物,對於有荷爾蒙抗性攝護腺癌病人,使用化學治療藥物無效後的第二線化學治療藥物,第二期的臨床試驗報告,每三週合併使用Ixabepilone 和Mitoxantrone,平均的整體存活期為12.5個月,無疾病存活期為4.4個月,PSA反應率為50%,腫瘤反應率為 22%,主要副作用,包括有嗜中性白血球減少而造成的發燒、神經病變等。

新的白金類的口服化學藥物Satraplatin ,於西元2009年美國腫瘤年會中發表了第三期SPARC的臨床試驗結果,Satraplatin加上類固醇的使用,會比單獨使用類固醇,更可以改善疼痛症狀、PSA指數、而且還可以延長病人的無疾病存活期,然而整體的存活期並沒有改善。Satraplatin的副作用包括有白血球降低、血小板減少、貧血等。

標靶治療
於2010年美國腫瘤年會中發表,第三期CALGB 96401的臨床試驗,比較評估Avastin (癌思停),一種血管阻斷劑,合併與不合併使用Docetaxel的功效,合併血管阻斷劑Avastin (癌思停)這組病人的平均整體存活期為22.6個月,無疾病存活期9.9個月,PSA的反應率為69.5%,腫瘤反應率為53.2%。 雖然對整體存活期沒有顯著提升,但對無疾病存活期和PSA的反應率是有幫忙的。而Ipilimumab 是另外一種用於攝護腺癌,新的單株抗體,目前已經完成臨床試驗。

其他療法的新進展 (免疫療法、荷爾蒙藥物、LHRH的拮抗劑、內皮細胞A的拮抗劑)

免疫療法 
使用Sipuleucel-T (Provenge)的免疫療法,於第三期IMPPACT的臨床試驗中,顯示可提升整體存活期,平均整體存活期有25.8個月,然而對反應率和與無疾病存活期則沒有幫忙。美國FDA也核淮了Sipuleucel-T為一種治療性的免疫療法。

荷爾蒙藥物
第二線的荷爾蒙藥物如Abiraterone Acetate是一種CYP17 的抑制劑,可以抑制雄性激素的能力是ketoconazole的10倍,臨床試驗顯示,其可延長整體存活期約4.4個月。另外有一種荷爾蒙藥物MDV3100,目前已經完成臨床試驗。

LHRH的拮抗劑
Degarelix可以有效的維持雄性激素的低濃度,使用Degarelix 3天內,雄性激素的濃度少於 0.5uq/ml的比率高達96%,目前已經完成臨床試驗。

內皮細胞A的拮抗劑
使用ZD4054於對荷爾蒙有抗藥性病人,可以提升平均整體存活期為24.5個月,無疾病存活期為4.6個月。

結論
發生荷爾蒙抗藥性的攝護腺癌可以使用新的第二線的荷爾蒙藥物療法和新的化學藥物,除此之外,還有很多新的化學藥物(如口服的Taxane類藥物、Thalidomide、Bortezomib、Cetuximab等)是值得研究的。未來我們希望藉由基因的研究,發展個人專屬的攝護腺癌療法,進一步,能延長病人的生命 。

 



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