早期膀胱癌的局部治療與手術治療


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早期膀胱癌的定義及分類
早期膀胱癌是指泌尿上皮細胞之癌症僅侷限於膀胱上皮黏膜層(Ta期)或黏膜下層(T1期)亦即尚未侵犯至肌肉層。常用的名稱是非侵犯性(Noninvasive)Ta期,或是表淺性(superficial),包括Ta期及T1期之膀胱癌,膀胱癌的診斷主要依據膀胱鏡檢查內視鏡下切片或刮除手術(TURP),後再經過病理評估, 在膀胱鏡下膀胱癌的外表,可以是乳突狀、固體狀、扁平狀或是混合以上之形狀。在病理組織的觀察泌尿移形上皮(transitional cell carcinoma or urothelial carcinoma)癌佔90%以上,鱗狀上皮癌(squamous cell carcinoma)約5%,其他如腺癌(adenocarcinoma)則不到2%,依照2004年WHO新的分級可以分為高分級(high grade) 及低分級 (low grade)。一般而言,低分級的膀胱癌尿細胞學檢查多屬陰性,而高分級的膀胱癌則有高陽性機會。[@more@]

早期膀胱癌的診斷、分期及手術切除治療
膀胱癌的初始有無痛性血尿,其次是解尿不適,頻尿或膀胱發炎的症狀。 由於血尿不是膀胱癌專一的症狀。因此上泌尿道的影像檢查亦需要以排除上泌尿道的腫瘤。以膀胱鏡為主,膀胱鏡可以評估腫瘤大小、位置、形狀,以及有無膀胱頸或尿道侵犯,如果是比較大或基底較廣。CT電腦斷層檢查是有必要性,但是最重要的檢查是病人在麻醉下以雙手式骨盆腔觸摸檢查(bimanual examination under anesthesia),檢查的要點以一手在下腹恥骨上部向下壓,另一手指在肛門直腸的前壁往上及左右頂(如果女性可以手指經陰道來執行)來了解雙手間的膀胱與腫瘤的關係,亦同時觸摸骨盆壁來感覺淋巴腺有無腫大或硬塊,下一步則以膀胱鏡經尿道切除膀胱腫瘤(TURBT),如果是早期的膀胱癌,腫瘤可以經由此一手術完全切除,但為了解分期及排除有無侵犯至黏膜下層或是膀胱肌肉層,泌尿科醫師亦必須在腫瘤的根部下切除膀胱肌肉層,肌肉層組織與刮除之腫瘤分別送病理檢查。但須使病理醫師了解各標本代表之層次進一步找到黏膜下層、淺層肌肉層、深層肌肉層有無癌細胞侵犯;同時亦應注意尋找有無淋巴管或血管內癌細胞。

低分期(G1),Ta(非侵犯性)膀胱癌治療
大部分小的乳突狀的腫瘤在膀胱鏡下可以用電燒灼的破壞(fulguration)治療,但如果是初次診斷,又是多發性或是體積較大的膀胱腫瘤,應該以正式的經尿道膀胱鏡下刮除腫瘤(TURBT)而且將切下的腫瘤及其根部之膀胱壁切片分別送病理檢查,如此一方面可確定其手術是否已完全切除,並可以排除有無深層侵犯的疑慮,在有經驗的泌尿科醫師的處理下切除,這種低分級的乳突狀腫瘤可達90%以上的準確度。

手術切除後的後續局部治療,是預防復發,復發的原因大多由於在手術中看不到的微小腫瘤所致。尤其是膀胱腫瘤數目較多的復發率亦較高,最近Sylvester等人報告收集七個隨機臨床試驗的結果,1476病人經過平均3-4年追蹤,病人術後接受一次epirubicin 或mitomycin c 灌注治療的復發率從48.4% 降至36.7%,有顯著的差別。並且在多發數目(multiple)與單一的膀胱癌灌注治療的效率亦有不同的差別(OR 0.61比 OR 0.44)。此類病人術後的標準治療,是觀察或24小時內施予一次化學藥物灌注治療。

高分級(high grade)Ta期膀胱泌尿上皮細胞癌及原位癌的治療
這一類的膀胱癌佔Ta期的3至18%(平均7%),在所有淺層膀胱癌中1.7至9.3%(平均4%)。在膀胱癌局部手術治療後的追蹤發現,多發性的腫瘤的預後與復發率相關,但腫瘤之分化等級則與預後惡化(progression)至肌層侵犯相關。

當病理報告為高分級Ta時期時,不同病理醫師間則含有20至30%的相同認同,但亦有60至80%的不認同的結果。追蹤此類病人,有9份報告結果發現侵犯至粘膜下層的機率是40%, 侵犯至肌肉層的機率是20至25%。

對於高分級Ta期的治療,經尿道膀胱切除術後,必須立即給予一次化學藥物灌注治療,並且2週後再給予連續6週之每週的BCG或mitomycin C的膀胱內灌注治療。病人手術治療後必須每三個月一次尿細胞學檢查及膀胱內視鏡檢查連續二年,然後每四個月一次連續一年,之後每半年檢查一次。

另一類的膀胱癌同樣是高分級Ta期,但是有膀胱鏡下是扁平及紅色不平的粘膜,稱為原位癌(Carcinoma in Situ,簡稱CiS)。雖然在粘膜內(但有時會合併有粘膜下侵犯),診斷依賴尿細胞學檢查及膀胱鏡下切片,但有時在白光下的膀胱鏡不易看清楚,但如果在螢光膀胱鏡下加上光感增加藥劑如(HAL或ALA)可以有些幫忙。CiS的病人亦屬於高危險族,約有54%原位癌病人未來將惡化進行至肌肉層侵犯。

原位癌的治療:當CiS發現與Ta及T1期合併發生或單獨發生到目前為止尚未有共識以保守的膀胱內灌注治療或是積極地採取早期的膀胱切除,當然早期切除膀胱的存活率甚佳,但是約50%的病人可能接受過度治療。因此傳統保守的以6次每週BCG的膀胱灌注治療廣為大家接受,約有72%獲得完全反應,對於未能獲得初期反應的病人再度接受第2個循環之6次BCG灌注治療仍然有40至60%仍獲反應。因此這類病人維持治療仍值得鼓勵。如果BCG灌注治療失敗,病人必須考慮早期膀胱切除,否則必須考慮其他膀胱灌注治療如化學藥物或甲型干擾素,此類病人必須終身追蹤。

T1期膀胱癌
T1期膀胱癌的診斷主要依賴經尿道膀胱鏡切除腫瘤(TURBT)及腫瘤下膀胱壁肌肉層切片。雖然如此這類病人如果再度執行TURBT仍然有30%有更高分期(upstaging)的結果。尤其是第一次手術切片沒有包含肌肉層組織,則更高分期比率更高,因此,T1期的診斷必須在TURBT的標本上含有可靠肌肉層證明,否則病人必須執行第二次的TURBT手術,再度確認沒有侵犯肌肉層。因為如果有肌肉層侵犯T2期,則有可能發生轉移,因此必須考慮更積極的治療方式。所以在T1期的診斷必須非常小心確認,尤其是高分級的腫瘤或是合併有CiS的病人。

T1期的治療: T1期膀胱癌的手術刮除治療後的復發率可高達80%,因此手術後一劑的化學藥物灌注膀胱治療是必要的,術後化學藥物灌注治療在2年內可減少50%之復發率及5年內亦可減少15%復發。持續維持性mitomycin C的灌注治療並無再度減少復發率,因此化學藥物的灌注治療必須在24小時內,盡可能在6小時之內灌注。

T1期的病人除了高復發率之外,另一個威脅是惡化進行率3年內可高至35至45%。尤其是T1G3的病人。進一步治療的選擇是BCG的膀胱灌注治療。

對於高分級T1的病人,在無BCG灌注下治療追蹤36至84個月的結果,惡化進行率平均是33%,在BCG灌注治療後追蹤22至78個月的結果,惡化進行率可降至12%。雖然BCG有如此的良好反應,但是否會減少病人的死亡率仍持續有爭論。對於臨床膀胱灌注治療的反應目前已被認定為進行惡化的指標,BCG灌注後的TURBT如果仍然有T1期的膀胱癌表示一種高危險的警訊,病人必須被告知。

結論:
對於早期膀胱癌而言並非只是單純的一種疾病,其中包含有分期的低估(understaging),有存疑時必須再行TURBT予以病理檢查再度確認,膀胱鏡下手術刮除後的膀胱內化學灌注治療或加上BCG灌注治療可以減少復發率,及部分的惡化進行。對於高分級病人仍存在著惡化進行的險境,定期追蹤適時加上積極治療仍是上策。雖然目前有些新藥嘗試如Gemcitabine 及新免疫刺激劑如Mycobaceria Cell Wall-DNA extract的灌注治療, 但結果仍有待觀察。病人必須長期追蹤被告知保守局部治療如果失敗可能發生的後果。



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