預防復發的好辦法:非小細胞肺癌的手術後輔助性化學治療現況


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前言
肺癌對人類健康的威脅日益嚴重,肺癌的發病率、死亡率大幅度上升。臺灣目前新發生肺癌每年已達萬人以上。肺癌也是臺灣癌症年死亡率之首位或次位,常僅次於肝癌。非小細胞肺癌是肺癌中最常見的一種類型,占肺癌的85%,外科手術切除是治療可手術的非小細胞肺癌最好的方法,但僅20%左右肺癌患者就診時適宜手術,且復發率常達30-70%不等。按1997年國際分期,IA期術後5年生存率為61%,IB期為38%,IIA期為34%,IIB期為24%,IIIA期為13%,IIIB期為5%。手術治療失敗的主要原因是手術時局部切除不徹底,術前已有潛在的轉移灶和多個播散的微小轉移灶導致局部復發和遠處轉移。合理、系統性、有效的多專科綜合治療,包括化療可以使死亡危險比降低13%,有助於延長生存期20年來,非小細胞肺癌採用輔助化療,特別是早期非小細胞肺癌的治療效果仍然是不明確的,一直存在爭議。第一代臨床試驗設計不完善,使用的化療藥物有效率不高。第二代臨床研究以老的化療藥物與鉑類(platinum)併用,但是研究的樣本量太小,不足以監測療效。近年來有關併術後輔助化療的治療標準發生了顯著變化,越來越多的前瞻性、大樣本隨機臨床試驗和多項薈萃分析均證實輔助化療,特別是新一代化療藥物的含鉑聯合方案能顯著提高化療反應和總體生存期,降低死亡危險比,且毒性反應均可耐受。因此,對於完整手術後的非小細胞肺癌,特別是ⅠB至Ⅱ期的患者採用輔助化療是合理治療方案。

有那些研究證據支持
2003年義大利的輔助化療試驗(ALPI)是繼1995年非小細胞肺癌協評組(NSCLCCG)薈萃分析(meta-analysis)發表後第一個大樣本的輔助化療的臨床研究。共收了1088例完全手術切除的Ⅰ、Ⅱ、ⅢA 期非小細胞肺癌患者,隨機分為絲裂黴素+長春醯胺+順鉑3個週期的化療組和對照組。中位隨訪時間64.5個月,試驗結果為化療組在改善總體生存率上無統計學意義。在該研究中,43%患者給予術後放療,69%患者完成了所有3個週期的化療,但是,化療組在第1年的死亡率高於對照組。但Ⅱ期患者化療組與對照組比較,在無疾病進展期和總體生存期這兩項指標上有一定助益,危險比分別為0.78和0.80,但沒有統計學上的差異。

另一國際肺癌輔助化療試驗(IALT)包括了1867例患者,均為完整手術後的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期非小細胞肺癌患者。中位元隨訪時間56個月,結果顯示:以鉑類為基礎的兩藥聯合方案與對照組相比,5年生存率提高4%(44.5% vs 40.4%,P <0.03),減少了14%的死亡危險比。其中25%的患者接受了術後放療,74%接受了至少240 mg/M2體表面積的順鉑(cisplatin)化療,但是化療組與對照組患者的一般特徵(年齡、性別)、治療方案、臨床特徵(分期、手術方式、病理分型、體能ECOG PS評分)等方面並沒有統計學上的差異。

加拿大國家癌症中心(NCI)的JBR.10試驗包括482例患者,ⅠB 期(T2N0)或Ⅱ期(T1N1或T2N1)非小細胞肺癌病人,隨機分為4個週期的溫諾平(vinorelbine)+順鉑(cisplatin)組和對照組。所有患者在手術後6周內開始輔助化療。化療沒有導致過度的毒性反應(只有2例為治療相關性的死亡事件),化療組的依從性較好,58%的患者接受了3個週期化療,48%接受了4個週期化療。中位隨訪時間5.1 年,與對照組相比,輔助化療組的5年生存率提高了15%(69% vs 54%,P =0.03),中位生存時間提高了21個月(94個月 vs 73個月);死亡危險率降低了31%(P =0.04)。從9年長期隨訪情況來看,輔助化療組的5年生存率提高了11%(67%  vs 56%,P =0.04),中位生存時間提高了22月(94個月 vs 72個月)。這是第一個對所有患者採用第三代化療方案的臨床試驗,它也是迄今為止輔助化療提高生存率最高的報導。

另一項美國試驗(CALGB9633)的非小細胞肺癌患者344位,隨機分為4週期的輔助化療和對照組。化療方式為:歐洲紫杉醇(docetaxel)加上卡鉑(carboplatin),共4週期。患者的耐受性良好,沒有出現治療相關性死亡,85%完成了4週期的化療。中位隨訪時間5年,試驗結果與對照組比較,輔助化療組的4生存率提高12%(71% vs 59%),所有原因引起的死亡率降低38%,肺癌引起的死亡率下降49%(P = 0.018),第4因肺癌而死亡的降低11%,總體降低31%的復發風險,第4年的無病生存率絕對值提高11%。但不幸的是,在2006年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,該研究第5年的隨訪資料顯示,兩條生存曲線又倂在一起,使得ⅠB期非小細胞肺癌術後輔助化療的作用再次成為不確定因素。
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NITA試驗包括840例完全手術的ⅠB、Ⅱ或ⅢA 期非小細胞肺癌患者,隨機分為4個週期的溫諾平(vinorelbine)+順鉑組(cisplatin)和對照組。與JBR.10 試驗的結果相似,化療的毒性反應可以耐受,中位隨訪時間超過70個月,輔助化療組5年生存率提高8%(51% vs 43%),死亡危險率下降21%;7年生存率提高8.4%(45.2% VS 36.8%,P =0.013)。

而日本的一項術後非小細胞肺癌患者輔助優福定(UFT)化療的Ⅲ期臨床試驗,包括了979例T1N0或T2N0的腺癌患者,中位隨訪時間73個月,每天口服UFT 250 mg/M2連續2年,結果5年生存率提高3%(88% vs 85%,P =0.047),其中T2組的5年生存率提高11%(85% vs 74%,P =0.005)。

最近德國進行一項TREAT試驗,有關早期非小細胞肺癌患者術後愛寧達(Pemetrexed, Alimta)/順鉑與溫諾平/順鉑對比輔助化療,是一項前瞻性、多中心、開放隨機的Ⅱ期臨床研究。患者為病理證實的非小細胞肺癌,從ⅠB ~ⅢA(T3N1)期。腫瘤完全切除術後隨機分成兩組,分別進行愛寧達(Pemetrexed, Alimta)/順鉑與溫諾平/順鉑4個週期輔助化療。輔助化療耐受性好,沒有提前退出試驗情況,亦無和非癌症或治療相關死亡。血液學毒性和非血液學毒性均在安全範圍內。患者的腫瘤進展時間和總生存是獲益的。

目前進行式
目前多項術後輔助靶向試驗也在進行中。北美E1505Ⅲ期臨床試驗對象是完全手術的ⅠB(腫瘤直徑>4 cm)、Ⅱ、ⅢA 期的非小細胞肺癌患者,隨機分為單純化療組及化療+癌思停(bevacizumab, avastin),術後輔助化療至少進行6至12周,本試驗正在進行中,最終目標是納入1500例患者,聯合癌思停組生存風險比(survival HR)達0.79。

另外,JBR.19試驗納入了超過500例完全手術的ⅠB、Ⅱ或ⅢA 期非小細胞肺癌患者,隨機分為愛瑞莎(Gefetinib, Iressa)及安慰劑組。但遺憾的是,由於愛瑞莎在局部晚期及晚期非小細胞肺癌患者的維持治療試驗中得到了負面結果,而造成此試驗不得不宣告停止。

RADIANT是一個正在進行的隨機雙盲對照試驗,試驗物件為完全手術切除同時表皮生長因數受體(EGFR)高表達(免疫組織化學法或螢光原位雜交法陽性)的Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期非小細胞肺癌患者,隨機分為得舒緩(Erlotinib, Tarceva)治療組及安慰劑組,本試驗擬入組患者945例,以無病生存期(Progression free survival, PFS)為試驗主要終點,同時分析EGFR以及其他生物學標誌物在預測療效及預後方面的作用。臺灣有多家醫院參與本研究。

MAGRIT腫瘤的免疫治療在近期也是研究熱點,在非小細胞肺癌患者的術後輔助治療中的作用也初見端倪。它也是一項正在進行中的免疫治療相關試驗,入組完全手術切除同時MAGE-A3陽性的Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期非小細胞肺癌患者,研究表明大約有35-50%早期的非小細胞肺癌患者MAGE-A3表達陽性。此試驗擬收治2270例患者,隨機分為治療組及安慰劑組,治療組術後6周內給予MAGE-A3疫苗,每3周1次,共5次,以後每3個月1次,共8次。試驗以PFS為試驗主要終點,同時根據是否行輔助化療對入組患者進行分層分析。

將來的可能性
隨著對非小細胞肺癌患者採用輔助化療能得到益處的證據不斷出現,非小細胞肺癌的輔助化療的角色逐漸釐清。對於ⅠB到ⅢA 期完全手術後的非小細胞肺癌採用輔助化療目前視為標準方式。推薦使用以鉑類為基礎的兩藥聯用方案和第三代抗腫瘤藥物,日本學者以強有力的證據表明UFT對ⅠB 期患者有效。上述隨機臨床試驗的結果雖然為輔助化療治療ⅠB、Ⅱ期和ⅢA 期非小細胞肺癌患者的有效性以及提高治癒率方面提供了合理而強有力的證據,但是仍然有許多問題值得我們繼續探求;如:
哪些患者更適合術後輔助治療?
輔助治療常規選擇何方案?
術後輔助治療的最佳治療週期?
如何提高輔助治療的依從性及治療效益?
分子靶向藥物如何整合至術後的輔助治療中等,這些都期待更多的臨床試驗解決。



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