晚期胃癌標靶治療有效嗎?


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台塑集團王永慶的媳婦陳靜文女士,從罹患第四期胃癌到離開人世,短短不到半年的時間,令人不勝唏噓,也顯示醫界對於治療晚期胃癌的方法,仍有許多發展的空間。

早期胃癌與進行性胃癌的治療和預後有顯著差別。早期胃癌多以治癒性手術切除為主,再加上術後的輔助性化學治療,其五年存活率,可高達九成以上;進行性胃癌的病患,大約半數在就診時,已經是局部晚期或者遠處轉移不適合手術切除者,即使可以手術切除,五年存活期也只有5%到25%的機率,意味多數病患在診斷時已是晚期癌症。針對晚期又無法手術切除的胃癌治療,目前仍然是以5-FU為基礎的緩解性化學治療,主要目的在改善癌症引發的症狀,如嘔吐、腹水、腹脹及疼痛,其治療平均反應率不到三成,平均存活時間約六到十二個月不等。雖然紫杉醇(taxanes)、抗癌妥(irinotecan)和oxaliplatin等新藥投入胃癌治療研究,平均反應率可提高到五成左右,但相對地副作用和毒性也增加不少,多少會使病人和家屬躊躇不前,不敢積極接受化學治療。無論是從研究或是臨床觀點來看,這樣的治療結果,意味必須積極尋找更有效且少副作用的晚期胃癌治療方針。標靶治療(target therapy)藥物的介入正是因應這種需求而產生。

所謂的標靶治療是指藥物能藉由抑制特殊癌症的致病機轉,準確殺死癌細胞而不破壞正常細胞功能。因此,一個理想的標靶應具有以下特色:(1)某特定腫瘤的多數患者,其癌細胞都有此標靶;(2)標靶一定與此特定腫瘤的形成有關;(3)該標靶必須與這特定腫瘤的基本生存功能有關;(4)這些功能非正常細胞所必需。雖然大多數有關胃癌的標靶治療,在臨床試驗中已經有初步且正面的結果,但距離能廣泛運用在病人身上,還需要些時間與試驗。筆者僅針對最近幾年相關的細胞、動物實驗和研究結果,做一個簡單陳述:

抗血管新生製劑(anti-angiogenic agents)
此類製劑是訴求以「餓死癌細胞」為主。癌症病人體內腫瘤為了存活壯大,會分泌血管生成因子(vascular endothelial growth factor, VEGF),以刺激新血管生成,以便輸送源源不絕的養分。血管愈密集,腫瘤就愈惡性,轉移機率也提高。胃癌細胞證實比正常細胞具有更高的VEGF表現,且腫瘤細胞產生愈多VEGF,病人的存活率相對也愈低。因此,若使用抗血管新生製劑,就能切斷供給腫瘤養分的管道,不讓癌細胞繼續長大、擴散,再搭配其他藥物合併治療,抗癌成效就更明顯。

在動物實驗中,注射抗VEGF單株抗體於帶有胃癌細胞的老鼠體內,發現癌細胞產生低氧狀態,進而發生凋亡;在臨床運用上,這類藥品的代表為Bevacizumab (Avastin、癌思停),它是一種單株抗體,能有效與VEGF結合,使得VEGF失去刺激血管新生能力。在結直腸癌病人中,Bevacizumab證實與其他化學治療藥物一起使用,有效提高腫瘤控制率,並延長病人存活時間。Bevacizumab在晚期胃癌角色於2006年第二期臨床試驗研究中,也得到初步的肯定:有47位晚期或無法手術切除的胃癌患者,同時接受化學藥物Cisplatin、Irinotecan及Bevacizumab治療後,發現病人無惡化存活期顯著比傳統單獨使用化學治療約延長75%。雖然加入Bevacizumab並不會增加化學治療相關的毒性,仍約有25%病人在接受Bevacizumab後出現靜脈栓塞現象。但就整體而言,Bevacizumab對晚期胃癌的治療瑕不掩瑜,的確可改善目前化學治療治療的療效。

抗上皮細胞生長因子受體製劑
所謂上皮生長因子接受器(epidermal growth factor receptor,EGFR),它在與EGF 結合後,可將細胞生長、繁殖,以及抗凋亡的訊號傳遞到細胞內。但是在許多癌細胞中EGFR失去自我調控能力,使得細胞生長無法控制,造成無法凋亡現象,癌細胞無限制繁殖。許多固態性惡性腫瘤如頭頸部腫瘤、大腸癌和肺癌,其癌細胞膜上的EGFR呈陽性,有些腫瘤EGFR表現愈強烈,癌細胞惡性度愈高。

Cetuximab(Erbitux、爾必得舒)是一種單株抗體,也是上皮生長因子接受器的阻斷劑。爾必得舒有效將EGFR加以阻斷,進而抑制癌細胞的生長,並增強癌細胞對化學治療的敏感性。在大腸直腸癌病人臨床研究中,Cetuximab證實與其他化學治療藥物(Irinotecan或Oxaliplatin)一起使用,在第一線治療轉移性大腸直腸癌時,可以增加治療反應率,並延長病人的無惡化存活期。

爾必得舒加上以Oxaliplatin為基礎的化學治療,用在第一線治療轉移性胃癌時,在第二期臨床試驗報告中指出,46位轉移性胃癌病人接受這種單株抗體加化學治療後,整體反應率可以達六成以上,其中有4位病人達到完全緩解,另有26位病人達到部份緩解,無疾病惡化時間為7.6個月,病人整體存活時間為9.5個月。此外,爾必得舒加上以Irinotecan為基礎的化學治療時,對於13位曾經接受化學治療的晚期胃癌病患,約有近七成病人達到控制腫瘤效果。因此,爾必得舒未來可能會在晚期胃癌的治療上,扮演有效的治療角色。

Gefitinib(Iressa,ZD1839,艾瑞莎)是一種EGFR酪胺酸激酶抑制劑,目前被用來治療肺腺癌,尤其是有EGFR突變的肺腺癌病人,治療效果特別好。某些胃癌細胞實驗中發現,癌細胞同時接受艾瑞莎和化學治療(如Irinotecan)後,艾瑞莎會阻斷因為化學治療所引發的不良反應,間接增強化學治療療效。此外,艾瑞莎也被發現在胃癌細胞研究中有加強放射治療能力。然而Gefitinib目前僅在體外細胞研究被證實有效。

基質金屬蛋白酶抑制劑
MMP是一種蛋白酶,它具有破壞細胞外基質和基底膜的能力,此酶的活性可能與癌細胞轉移有關;因此抑制MMP的活性,間接會減少癌細胞往外擴散的機會。根據此理論,1999年歐洲癌症醫學雜誌中報導,35位晚期無法開刀的胃癌病患,接受口服MMPI:Marimastat後,有10位病人在被發現腫瘤細胞被纖維組織取代,8位出血情況改善。再進一步臨床試驗,以369位晚期曾接受化學治療的胃癌病人,隨機分成兩組,比較服用Marimastat和安慰劑之差異。結果發現胃癌病患服用Marimastat後,比服用安慰劑的存活率高;且連續追蹤兩年後,有服用Marimastat的病人,其存活率增加的優勢也越明顯。因此,口服Marimastat在未來治療晚期胃癌中,可能扮演重要的治療角色。

雖然從胃癌標靶治療的細胞、動物研究和臨床實驗結果,目前有令人振奮的結果,強烈支持其可能的療效;可是第三期臨床試驗報告數目過少,而且胃癌病人在接受標靶治療後,長期追蹤時間和副作用仍然有待觀察。但就整體來看,胃癌標靶治療的發展仍然是正面的,對於晚期胃癌病人拒絕接受化學治療、無法忍受化學治療的副作用或是對化學治療無效時,標靶治療或許是另一種選擇。



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