談多發性骨髓瘤的血液幹細胞移植


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前言
血液幹細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation)是近代血液方面疾患一種突破性的治療,不管在良性或惡性的疾病上都扮演著非常重要的角色。以血液方面的癌症而言,由於這些血液腫瘤一般對化學治療的反應相當好,但當臨床上冀望使用更高的劑量以能進一步清除癌細胞時,卻面臨化學治療帶來嚴重骨髓抑制的問題。在骨髓受到抑制等待恢復的期間,病患的造血功能近乎停擺,雖然紅血球與血小板可藉由輸血而補充,但持續偏低的白血球卻使病患暴露於極高的感染風險之中,血球低下的時間愈久,這樣的風險也隨之愈高,而這也是高劑量化學治療過程中最令人擔憂的副作用。然而利用移植自己預存的或他人的血液幹細胞,使骨髓在最「枯竭」的時候能有造血生力軍的援助,造血系統遂可以在約兩三週內逐步恢復正常,因此可以克服提高化學治療劑量所帶來骨髓抑制的問題,也為這些血液方面的癌症患者帶來了痊癒的曙光。

多發性骨髓瘤(multiple myeloma)也是常見的血液癌症之一(但與其他癌症相比仍屬少見),它起源自骨髓裡癌化的漿細胞(plasma cells),會造成血液中異常的免疫球蛋白大量增加,因正常的球蛋白無法生成而使患者的免疫力下降,此外它也常造成患者貧血、腎功能不佳、多處蝕骨性病變等等問題,在前面的文章中已多有論及,在此不再贅述。值得注意的是,多發性骨髓瘤雖也對化學治療反應不錯,但血液幹細胞移植對此疾病卻有諸多限制,主要是因為這種疾病多發生在老年人(平均年紀約在60-70歲),患者如果年紀太大,常常無法承受在血液幹細胞移植前高劑量的化學治療,由於無法以高劑量化學治療來徹底清除癌細胞,所以這個疾病長久以來便被視為是無法痊癒的疾病。近二十年來,移植技術的愈加成熟與移植後照護的進步(主要是生長激素的廣泛使用與抗生素的進步),針對多發性骨髓瘤的血液幹細胞移植也有許多新的進展,以下將一一介紹。

多發性骨髓瘤的「自體」血液幹細胞移植
顧名思義,自體血液幹細胞移植使用的是病患在化學治療過程中所收集自己的血液幹細胞,其主要目的是使病患有機會接受高劑量的化學治療,在有了自體血液幹細胞「救援」的情況下,遂可免於骨髓造血功能無法恢復的憂慮。但因為畢竟是要給予高劑量的化學治療,因此對於患者的身體狀況仍有所限制,一般而言,年紀應在65歲以下且活動能力良好,此外也應沒有其他嚴重的內科疾病會影響接受高劑量化學治療的過程才行。在這樣的前提之下,自體血液幹細胞移植在1996年一個重要的隨機性臨床研究IFM90發表後,開始建立了它在多發性骨髓瘤治療中的重要角色。在法國Attal等學者所做的這個臨床研究中,自體血液幹細胞移植使用高劑量的melphalan (Alkeran, 威克瘤)作為移植前的化學治療處方,和傳統的化學治療相比,自體移植可以明顯改善治療的成果,病患七年的存活率可以從27%提升到43%。之後陸續幾個大型的臨床研究也都確認了這樣的結果,自此,自體血液幹細胞移植成了年輕多發性骨髓瘤患者的標準治療。

有了這樣的成功經驗,遂有學者想再接再厲嘗試讓患者接受兩次的自體血液幹細胞移植,希望能有更好的效果。Attal等人在2003年發表的另一個大型臨床研究中指出,接受兩次自體血液幹細胞移植的患者確實比只做一次的有更好的療效,但後續的分析發現,只有第一次移植後反應不夠好的病人接受第二次移植才會有好處。之後有幾個類似的臨床研究但其結果似乎並不一致,以致2009年一個整合分析(meta-analysis)的報告指出,其實兩次的自體血液幹細胞移植並不見得真的較好,再加上有些患者在移植之後使用維持治療也可以進一步提升只單做移植的成效,因此目前是否須做兩次的自體血液幹細胞移植是略有爭議的。

多發性骨髓瘤的「異體」血液幹細胞移植
在長期追蹤這些接受自體血液幹細胞移植的病人可以發現,其實自體移植似乎並不能使患者痊癒,存活率隨著時間仍會逐步下降,然而針對那些身體狀況良好年紀又輕的患者,如何能有痊癒的機會?由於收集的自體血液幹細胞中,其實大多仍殘存有或多或少的骨髓瘤細胞,可能因此免不了會有後續復發的情況。以此觀點出發,也許使用來自健康人捐贈的異體血液幹細胞可以提供治癒的契機。但是,異體血液幹細胞移植除了一樣須先接受高劑量的化學治療外,在移植後還需面對後續排斥的種種問題,而這也意味著移植中和移植後的併發症將比自體血液幹細胞移植來的更多,因移植所造成的死亡率甚至可以在30-50%之間,而相對自體血液幹細胞移植的風險只有5%左右。因此,雖然異體血液幹細胞移植提供了痊癒的機會,但權衡其利弊,目前治療的定位仍有爭議,且接受移植之前患者狀況的評估也須非常小心。

近幾年來,針對自體與異體血液幹細胞移植的利弊,遂有學者提出折衷的揉合做法:在先施行自體血液幹細胞移植後,再接著做較低劑量的異體移植。這樣做可以先利用自體移植時所給予的高劑量化學治療來大幅減少體內骨髓瘤細胞的數量,之後的異體血液幹細胞移植便不需再給予太高劑量的化學治療以減少治療的併發症,但仍可以享受移植後此正常的造血、免疫系統所帶來抑制癌細胞復發的效果。初步幾個臨床研究的結果看來,移植所造成的死亡率確實可以減少到10%左右,且對於改善患者的存活似乎是有幫助,但是由於這類的研究還在陸續進行中,未來的幾年我們仍需要更多的佐證來確認這樣的做法是否真的較好。

新一代藥物對血液幹細胞移植的影響
從1999年thalidomide (Thado, 賽得)證實可以有效治療復發的骨髓瘤以來,這十年來骨髓瘤的治療陸續有幾個新藥問世,主要還有bortezomib (Velcade, 萬科)和lenalidomide (Revlimid, 此藥在台灣正準備上市中)。這些新藥在近幾年的廣泛研究中發現,它們(單獨或多個)在移植之前若與化學治療併用可以改善患者治療的反應率,提高患者在移植之前就能達到完全緩解(血液及骨髓中沒有癌細胞也沒有異常的免疫球蛋白)的機會,在移植前能有較佳的化學治療反應對移植的效果是有著正面的影響,而這是傳統的化學治療所較難達成的。因此,未來藉由更多臨床研究的結果,我們將會逐漸知道如何將這些新一代的藥物與移植做最適宜的結合,以進一步改善移植的療效或甚至是取代移植的角色。

結語
從自體血液幹細胞移植確立其地位以來,多發性骨髓瘤的治療已經跨出了一大步,根據台灣的骨髓移植登錄資料庫,這十幾年來陸續完成了近兩百例左右的自、異體移植也證實有著不錯的效果。隨著新藥的廣為應用及與自、異體移植的搭配,相信多發性骨髓瘤的治療將再往前跨越一大步,朝著讓患者痊癒的目標繼續邁進。



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