卵巢癌化學治療新進展


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隨著高齡化與生活型態的改變,國人癌症發生人數不斷上升,依最新癌症登記資料顯示,2007年國人共有75,769人發生癌症,其中男性為43,330人、女性32,439人,相較2006年增加了2,476人,增幅為3.4%。其中在婦科癌症方面,除了子宮頸癌的發生率因為抹片篩檢的成效而逐年下降外,其他癌症都是逐年上升。2007年新發生的卵巢癌病例更達1047人,為歷年之最。[@more@]

在1986年台灣的卵巢癌病人的新診斷人數為246人,到了2007年則為1047人,二十年間台灣卵巢癌的人數增加了4倍多,這跟國人不生、少生育,頗有關聯。

卵巢癌有婦女的『寧靜殺手』之稱,早期的卵巢癌通常沒有症狀,而後期的卵巢癌症狀表現也多半沒有特異性,常會以腸胃道的症狀如腹脹、腹痛、消化不良,或頻尿、月經不規則、陰道出血等症狀來表現,因此常會先尋求家醫科、內科等其他醫療專科的診治,等警覺到可能是惡性疾病而轉診過來婦癌專科時,常常已到了疾病晚期。

罹患卵巢癌率的風險因子包括年齡、遺傳、家族史、不孕、超過30歲才初次懷孕、藥物等等。大約5-10%的卵巢癌與遺傳有關,家族中有卵巢癌、乳癌或大腸癌的病人,本身也是卵巢癌的高危險群。晚婚、少子的趨勢也增加了卵巢癌的罹患率。

卵巢癌有婦女的『寧靜殺手』之稱,早期的卵巢癌通常沒有症狀,而後期的卵巢癌症狀表現也多半沒有特異性,常會以腸胃道的症狀如腹脹、腹痛、消化不良,或頻尿、月經不規則、陰道出血等症狀來表現,因此常常到疾病晚期時,才發現是卵巢癌。。
  
卵巢癌的主要治療方法是先手術,後給予輔助性化學治療。1980年代之後,證實了完整的腫瘤擴清手術(debulking surgery)能增加化學治療的反應,再加上這些年來化學治療藥物的不斷發展,因而大幅提升了卵巢癌的治療效果。雖然徹底的切除病灶是治療卵巢癌的第一步,但由於卵巢癌往往呈現出瀰漫性的轉移病灶,對於無法切除乾淨的病灶或是擴散出去的癌細胞,就必須仰賴化學治療。

卵巢癌手術後,如果是屬於分化良好的第IA及IB期早期卵巢癌,由於手術完全切除腫瘤後的長期無病存活期在90﹪以上,因此一般認為這類病患並不需要再接受輔助性化學治療。如果是屬於分化不好的早期卵巢癌,例如中、高度分化、組織型態為亮細胞(clear cell)或是漿液(serous)型態、以及IC以後的晚期卵巢癌,就都需要在手術後給予輔助性化學治療。
  
可以使用在卵巢癌的化學治療藥物有很多,在1980年代以後,許多臨床試驗均證實在卵巢癌使用含有鉑(platinum)的藥物組合要比不含鉑的藥物組合來得好,這些大型的臨床試驗證實了卵巢癌標準的第一線化學治療是以鉑為基礎(platinum-based)的治療模式。尤其是經由美國婦科腫瘤小組編號為52的臨床試驗(GOG#52)結果證實,cisplatin加上cyclophosphamide是最有效的卵巢癌第一線化學治療藥物。到了1990年代以後,因為紫杉醇(taxene)被發現對卵巢癌的治療效果極佳,尤其是1996年美國婦科腫瘤小組編號為111的臨床試驗(GOG#111)結果,證實對於手術後仍殘存有1公分以上腫瘤的第3、4期卵巢癌病人,就無病存活率以及總存活期而言,每三週一次靜脈注射太平洋紫杉醇(paclitaxel)加上cisplatin要比傳統的cisplatin加上cyclophosphamide來得好。接受paclitaxel合併cisplatin的反應率較佳(73﹪比60﹪),其無惡化存活期也較佳(38比24個月),從此以後cisplatin加上taxene就成為卵巢癌標準的第一線化學治療。

另一個鉑類藥物用來治療卵巢癌也很有效的是carboplatin,臨床試驗比較單獨使用cisplatin或是carboplatin於治療卵巢癌,結果發現完全緩解率及中數存活期都差不多。由於cisplatin的毒性較大,因此第二代的carboplatin問世後,就有了carboplatin加上taxene對照cisplatin加上taxene的美國婦科腫瘤小組編號為158的臨床試驗(GOG#158)。這個臨床試驗的結果顯示雖然採用這兩組化學治療方式其反應率、疾病惡化時間、以及中數存活期並沒有顯著的差別,但carboplatin加上taxene治療效果還是稍佳。藥物毒性方面,carboplatin雖然最顯著的是骨隨抑制,然而carboplatin在腎毒性、神經毒性、耳毒性以及噁心、嘔吐等副作用方面均比cisplatin來得低。因此2000年代以後至今,carboplatin加上taxene就成為卵巢癌標準的第一線化學治療。
  
因為卵巢癌通常都是很晚期才被診斷出來,所以整體的復發率非常高,尤其是第3、4期卵巢癌病人,即使第一線化學治療後能達到完全緩解,但不幸的是將近90%的人會復發。復發性卵巢癌幾乎不可能治癒,治療目的主要是姑息性的療法(palliative therapy),目的在延長病人的存活,並增加其生活品質。

為了降低或延緩復發時間,化學治療除了傳統的靜脈給藥之外,也可以採用直接腹腔內注射給藥。2006年發表的美國婦科腫瘤小組編號為172的臨床試驗(GOG#172),顯示腹腔內注射給藥可以增加卵巢癌病患無病存活及整體存活時間,只是因為毒性大,加上只有42%能完成6次化學治療,所以爭議性仍大。

復發性卵巢癌的療法可以選擇手術,也可以使用化學治療,端視復發時的疾病狀況、之前治療到復發的間隔、之前治療的殘存毒性、病患體能的因素而定。然而復發時的腫瘤往往是彌漫在整個腹腔,所以化學治療是卵巢癌復發時主要的治療選擇。

現今對於復發性卵巢癌可使用的化療藥物有很多,傳統的第一線cisplatin和carboplatin目前仍是首要的選擇用藥。若病人之前使用含platinum藥物進行化學治療後超過6個月以上才復發,就稱作是對platinum敏感的疾病(platinum sensitive),因為被認為對platinum仍然有效,所以可重新使用carboplatin加上taxene治療。若病人使用含platinum的藥物進行化學治療後不到6個月就復發,則被定義是對platinum抗藥的疾病(platinum resistance),代表腫瘤對platinum有抗藥性。這些病人進行再次治療時因為platinum已經無效,所以就必須更換化療藥物,此時通常會單獨使用topotecan、liposomal doxorubicin等第二線藥物,或選擇新的臨床試驗用藥。

卵巢癌手術後的病人,完成6次標準的platinum加上taxene的化學治療模式後,如果不幸復發時,到因復發而再次接受platinum藥物的再次治療這段期間被稱作為“無鉑時段”(platinum free interval),也就是兩個platinum療程間的間隔長短。隨著用藥知識的進展,我們發現若能讓病人的無鉑時段延長,則病人對再次使用platinum藥物治療的反應率可以大幅提高,甚至可以提高到2倍左右。

病人手術之後完成標準的化學治療後,若超過24個月才復發時,再次使用platinum的藥物進行化療時,仍可以有57-59%的反應率;而在13-24個月間復發的病人,則對platinum藥物的反應率就僅有27-33%;若病人在6-12個月內復發時,對platinum藥物的反應率僅剩下17-27%,也就是在1年內復發的病人,事實上對於platinum的再次治療反應率並不理想。

Platinum和paclitaxel等第一線藥物有相當的毒性和副作用,例如腎毒性、耳毒性與周邊神經病變等。Platinum和paclitaxel的周邊神經毒性有明顯的累積性,許多病人在第二次接受治療時,原本的周邊神經毒性會比第一次治療時更快地出現。延長無鉑時段的另一個好處是等病人再次接受platinum時,此種累積毒性的狀況也會減輕。

若我們能善用第二線藥物如topotecan來處理復發的卵巢癌病人,除了可能有效緩解病人的病情之外,還可以達到延長無鉑時段的目的。此外善用第二線藥物還能因為利用不同的藥物機轉,來減少抗藥性癌細胞的發生。而對platinum抗藥的病人,復發時以topotecan作為第二線用藥,也是希望能延長之後的無鉑時段。

總之,延長無鉑時段除了能讓病人從platinum藥物的累積毒性中恢復,維持生活品質之外,還能大幅提高未來再次使用platinum藥物時的反應率,所以有「保留最重要的武器到最後再使用」的意義。

除了現今使用的藥物外,未來卵巢癌的治療可以期待一些標靶治療藥物。目前復發性卵巢癌尚未有標靶藥物可供臨床使用,但已有一些藥物如bevacizumab(Avastin®)可能有潛力,正在進行臨床試驗中,我們期待其結果的發表。另外各種不同藥物可以有不同的組合,新的組合也可以被試驗,這些都是未來卵巢癌治療努力的方向。



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