檳榔會致癌嗎?


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檳榔 (Areca catechu Linn) 是本省特產之一,屬棕櫚科的檳榔屬,為多年生之熱帶性常綠喬木。原產於馬來西亞,世界各熱帶及亞熱帶國家如泰國、菲律賓、印度、台灣、大陸南方、太平洋及印度洋群島及非洲東部與南部等地均有栽種,因此嚼食檳榔在上述地區具有久遠之歷史也極普遍,推估嚼食檳榔者占世界人口可達 15% 之譜,約有 2 ~ 6 億人口,足見其盛行度。[@more@]

嚼食檳榔的行為在中國及南亞的歷史上非常悠久,由文獻記載可上推至西元三至六世紀。人類學者在北方越南人的頭顱標本中就發現到牙齒有檳榔染色,化驗後為檳榔成份,推測人類遠在銅器時代就有嚼食檳榔的行為,顯示其歷史之悠久。在我國由於種植面積之擴大及行銷手法之翻新,檳榔的危害於今尤烈,更以口腔癌為甚,估計在台灣約有兩百萬以上之紅唇族,而台灣地區口腔癌患者中紅唇族佔八成以上,且口腔癌之發生率與死亡率皆逐年攀升,已為男性癌症第四位。近年經韓良俊教授等先輩與衛生單位之大力疾呼與推動防治,國人已漸重視檳榔之危害。

台灣最普遍的檳榔嚼塊有二種:(1) 將幼檳榔子(檳榔青)對剖,中間夾荖花(荖藤花穗) 及石灰等。(2) 荖葉上塗石灰再包檳榔子而不夾荖花。國際癌症研究會 (International Agency for Research on Cancer, IARC) 早在 1985 年便將含菸草之檳榔嚼塊或咀嚼檳榔嚼塊伴隨抽菸列為危險性高之第一類致癌物,其對於人類口腔、咽、喉及食道之致癌性已被確認。

在 2004 年 IARC 第 85 冊專論中進而將單獨使用之檳榔嚼塊與檳榔子列為第一類致癌物。雖然目前仍無直接之證據證明單純之檳榔子可以致癌,但流行病學卻一再顯示檳榔仍為導致口腔癌之重要危險因子,早在1995年高醫葛應欽教授的研究即已發現,與正常人相比較,單純嚼食檳榔者罹患口腔癌之機率介於 18 至 58 倍之間,伴隨抽菸會增加至約 89 倍,同時有抽菸、喝酒及嚼食檳榔更增加至約 123 倍。之後許多流行病學調查呈現類似趨勢,針對只嚼食檳榔不抽煙者之調查,亦顯示口腔癌發生率與嚼食檳榔量成正相關,因此嚼食檳榔與口腔癌有絕對密切之關係。值得注意的是,台灣約有 200萬以上紅唇族,並以男性居多,大多數為具有生產力之壯、中年人,故檳榔對國民健康之威脅及醫療資源之消耗甚鉅。

除口腔癌外,嚼食檳榔對以抽菸為主要致病因子之食道癌及喉癌也有加成作用,近來國內調查更指出嚼食檳榔為咽癌最主要獨立危險因子。此外嚼食檳榔於肝癌、子宮頸癌與大腸癌亦為危險因子。嚼檳榔除了與致癌相關外,亦與口腔黏膜下纖維化 (oral submucous fibrosis) 之生成、癌前病變白斑症、牙齒磨耗、牙關緊閉及牙周病有關;還與一些全身性的疾病,如不孕症、胎兒早產及新生兒健康有關。最近我國與英國的報導更顯示了嚼檳榔與代謝症候群 (metabolic syndrome)與糖尿病有關。長期使用檳榔更會造成中樞神經的傷害與一些神經病變,甚至有戒斷症候群的現象。所以嚼食檳榔不只會誘發口腔癌及其他癌症的不良習慣,亦為造成全身性疾病的重要因子。

儘管流行病學證據支持嚼食檳榔與口腔癌的發生有很大的關聯性,但以倉鼠頰囊 (hamster buccal pouch) 或是大鼠口腔等為實驗對象之動物實驗的致癌證據則不盡充足,早在 1960 年代便有學者在倉鼠頰囊塗抹檳榔或是檳榔之添加物,發現超過四成的倉鼠有腫瘤形成,而超過九成的倉鼠發生白斑症等癌前病變,雖然誘發口腔癌前病變之實驗再現性頗佳,但誘發口腔癌實驗之再現性甚差。隨後的研究多顯示單獨使用檳榔子或是檳榔添加物無法誘發倉鼠頰囊癌,但對化學致癌物誘發之倉鼠頰囊癌或口腔癌扮演促進或協助的角色,它會加強這些化學致癌物之致癌性。若以檳榔水萃取液灌入消化道或是食物添加檳榔子餵食實驗動物,有胃癌、肺癌、膀胱癌及肝癌等癌症之誘發。皮下注射檳榔萃取液會誘發實驗動物之纖維肉瘤 (fibrosarcoma)。由以上可知倉鼠頰囊似非良好的檳榔口腔癌致癌模式,但檳榔成份會造成實驗動物之各種癌症,其致癌性仍不容小覷。

檳榔子生物鹼以檳榔素含量最豐,在嚼檳榔者唾液中濃度0.3~140μg/ml,雖然在動物實驗中單獨使用檳榔素並不會導致口腔癌,但在細胞學的研究中發現檳榔素會造成細胞毒性、改變細胞週期、致突變性、誘發姊妹染色體對換、誘發氧化性傷害及調升某些致癌基因表現;只是細胞實驗所使用的劑量都很高,無法排除為急性細胞毒性反應,難以在動物實驗中模擬,這也是檳榔子成份研究的最大障礙。檳榔子生物鹼雖屬硝胺類化合物 (nitrosamine),但被IARC 歸類為第 2B 或是第 3 級之致癌物,其致癌證據不強。

檳榔子中的銅離子,亦具致突變性及活化酵素之功能。荖花及荖葉中含量極高的黃樟素 (safrole),為肝癌之促進劑,其重要之致癌證據為造成 safrole-DNA 鍵結物 (adduct),可能是基因突變的前身而導致許多後繼致癌效應,以台北榮總劉宗榮教授領導之研究團隊,在比例極高之與檳榔相關之口腔癌、食道癌及肝癌中均發現 safrole-DNA 鍵結物之生成,為重要促癌證據。

檳榔嚼塊中所含之石灰(氫氧化鈣) 成分也是重要危險因子,石灰會使口腔環境變成鹼性,在鹼性狀態下檳榔中的某些成分會釋放出游離基,而游離基易引起細胞變性。檳榔成分對口腔之主要作用目標為口腔角質 (上皮) 細胞,劉教授的研究亦指出,檳榔嚼塊所造成的鹼性環境會強化口腔角質細胞對菸草硝胺類致癌物 NNK 的敏感度,造成AKT訊息之活化。

檳榔子水萃取物 (areca nut extract; ANE) 含主要檳榔子成分,台大牙醫系鄭景暉教授及國內其他團隊相繼發現檳榔子水萃取物、檳榔素及 safrole 代謝物hydroxycharvicol 均會誘發口腔角質細胞 COX-2 表現量上升。COX-2 上升為癌化之重要指標,在血管生成、細胞分裂、發炎反應以及細胞激素如 IL-6 等的產生中扮演關鍵因子的角色, COX-2 活性亦影響凝血,為檳榔誘發癌化及全身性疾病之重要證據。

另則,我們發現鈣離子 (檳榔嚼塊中之石灰) 可以調高 COX-2 之表現,可能因此也加強檳榔子成份所造成之病變。檳榔萃取物中所含大量檳榔多酚,其與石灰之鹼性作用為檳榔汁「紅色」的來源,礙於其性質不安定,多酚類的研究進展緩慢,但我們懷疑可能主導關鍵癌化機制,檳榔致癌神秘處說不定就在這紅色汁液內,所以未來在闡明檳榔致癌機制及阻絕檳榔的致癌性方面,檳榔多酚類是一重要題材及切入點。

陽明大學林姝君教授發現檳榔子水萃取物會活化口腔角質細胞之 AKT 及 MAPK 等訊息傳導路徑,而活化之 AKT 會抑制細胞分化標誌 Involucrin 及活化下游訊息傳遞如 Rac/Rho 等,造成細胞型態及分化異常。AKT 活化後會繼而活化 NF-κB 進而調升 COX-2,NF-κB 參與極多之生理調節, 也是一個與癌化及細胞生存相關的重要訊息傳導路徑,持續活化NF-κB會影響細胞的分裂速率、細胞存活及分化。

由林教授的實驗結果亦知低劑量、低毒性檳榔水萃取物長期處理正常口腔角質細胞,可透過活化NF-κB 結合因子造成細胞提早老化 (premature senescence)。提早老化看似與癌化機制相反,但不盡然。他們發現在提早老化的過程中,會出現四倍體 (tetraploidy) 細胞。四倍體細胞擁有兩倍正常數目的染色體,在哺乳類組織中是危險細胞族群,因研究多支持四倍體細胞於腫瘤發展過程的重要性。四倍體細胞若再加上某些調控因子的異常,極可能會變成非整倍體細胞 (aneuploid cells),故這些受檳榔水萃取物改變之口腔角質細胞可能是癌症的前身細胞。非整倍體細胞與染色體不穩定也是人類腫瘤的重要特色,且與分話不良 (high-grade)、高侵襲性的腫瘤進程有關。

檳榔誘發提早老化的現象不只出現在正常口腔角質細胞,我們發現正常口腔纖維母細胞也同樣受低劑量、低毒性檳榔水萃取物長期處理誘發而提早出現老化現象。以往的研究認為檳榔成份會造成纖維母細胞中基質金屬蛋白酵素 (matrix metalloproteinases; MMPs) 系統之失衡而促成口腔黏膜下纖維化,MMPs可分解細胞外基質,並與血管增生及許多生長因子之活化極有關,故亦與腫瘤原發及侵襲轉移的發展皆有關。而我們研究發現檳榔水萃取物誘發口腔纖維母細胞之提早老化時,亦伴隨有 MMP-2之異常調升,繼而活化口腔癌細胞株之 IGFR 訊息、及調升 AKT cyclin D1,促進鄰近癌細胞之增生、移行、轉型及誘發腫瘤生成之能力,此可證實檳榔間接促進口腔癌進行之潛力。

以上的敘述可知,有關於檳榔致癌的研究中以流行病學之證據較強,口腔癌之動物實驗證據稍弱,細胞學及分子生物學證據日漸充足。雖然三種研究間礙於藥物劑量及動物存活時限,未有良好之相互印證與關連,動物與人類間尚存在有對某些致癌物接受度與反應不同之差異性,且檳榔成份過於複雜亦限制研究進展,但綜合證據均顯示檳榔子或檳榔嚼塊確為致癌物。只是其致癌成分尚待以低劑量、低毒性、長期處理之實驗來釐清;另紅唇族多亦抽菸及喝酒,故其於檳榔致癌之協同效應與機制仍為研究之重點。

 



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