一、 研究背景

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是促使血管增生的重要因子，它的發現是癌病治療的一大進展，更因此合成了一個抗VEGF的單株抗體「bevacizumab」，且已被臨床應用於大腸直腸癌、肺癌、乳癌、以及腎細胞癌的治療。

在bevacizumab的使用經驗中，常見的2個副作用為蛋白尿（發生率約21～64%）與高血壓（發生率約3～36%），其中腎病症候群蛋白尿的發生，也表示了腎絲球內的濾過屏障(filtration barrier)受到破壞。此種腎絲球微血管構造傷害的機制仍未明。[@more@]

二、 個案報告與假設

我們報告6名使用bevacizumab的病患，他們都在使用後發生腎絲球的血栓性微血管病變（thrombotic microangiopathy）。
個案1：59歲男性罹患肝細胞癌，使用bevacizumab做為單一治療（劑量：每公斤體重7.5毫克，每2週一次，總共給予24次）。在治療後的9個月，追蹤其尿蛋白/尿肌酸酐比值(protein-to-creatinine ratio)逐漸上升至3.4。腎臟切片顯示有典型腎絲球血栓性微血管病變。

個案2：74歲男性罹患肝細胞癌復發，使用bevacizumab做為單一治療（劑量：每公斤體重7.5毫克，每2週一次，總共給予4次）。在治療後第1、第2、第3個月，追蹤其尿蛋白/尿肌酸酐比值分別為1.1、2.0、2.7。腎臟切片顯示有典型腎絲球血栓性微血管病變。

個案3：56歲男性罹患支氣管肺泡細胞癌(bronchoalveolar carcinoma)疾病進展，使用bevacizumab做為單一治療（劑量：每公斤體重7.5毫克，每3週一次，總共給予19次），並在7個月後加上pemetrexed（劑量：每3週給予1,000毫克）。在治療期間，病患的腎功能漸差，在第9個月的血清肌酸酐為3.1 mg/dL，同時高血壓情形惡化，當時24小時蛋白尿為160毫克。腎臟切片顯示有典型腎絲球血栓性微血管病變。

個案4：62歲男性，本身即有第2型糖尿病、高血壓、心房顫動與慢性腎功能不全（血清肌酸酐為1.4 mg/dL），罹患小細胞肺癌(small-cell lung carcinoma)，使用化療處方為cisplatin＋docetaxel＋bevacizumab（其中bevacizumab劑量：每公斤體重10毫克，每2週一次，總共給予4次）。在治療後3個月，病患因肺炎使用levofloxacin治療，不久後因急性腎功能衰竭而住院，當時血清肌酸酐為5.7 mg/dL，尿液試紙顯示有3＋蛋白尿（等同500 mg/dL）。在經驗性予以類固醇治療後進行腎臟切片，腎臟切片顯示有急性腎絲球血栓性微血管病變：腎球間質溶解(mesangiolysis)、內皮細胞腫脹(endothelial swelling)及局部腎絲球微血管血栓形成，同時有IgA在腎球間質沈積。

個案5：61歲男性罹患轉移性胰臟癌，使用化療處方為gemcitabine＋erlotinib＋bevacizumab（其中bevacizumab劑量：每公斤體重10毫克，每2週一次，總共給予12次）。在治療後5個月，病患發生全身水腫、尿液減少，當時血清肌酸酐為2.6 mg/dL，24小時蛋白尿為4,613毫克。血液抹片顯示有碎裂紅血球(schistocytes fragmented red cells)、血小板數量低下。腎臟切片顯示有典型腎絲球血栓性微血管病變。

個案6：59歲女性罹患轉移性卵巢癌，對paclitaxel＋topotecan治療反應無效，因而使用bevacizumab做為單一治療（劑量：每公斤體重15毫克，每3週一次，總共給予29次）。在治療後9個月，24小時蛋白尿為825毫克（治療前為235毫克）。腎臟切片顯示有廣泛性內皮下增厚(extensive subendothelial widening)、腎絲球微血管壁的內皮增厚、局部腎球間質溶解，同時有一些碎裂紅血球、局部的足細胞足突扁平化(foot-process effacement)，這些都是典型腎絲球血栓性微血管病變的變化。

我們因而假設：腎臟內VEGF的局部減少，就足以造成腎絲球血栓性微血管病變。

三、 動物實驗研究結果

為了證實此一假設，我們進一步進行了動物實驗。因為腎臟血管內的VEGF主要來源為足細胞(podocytes)，我們針對小鼠的足細胞，建立「條件表現性實驗模組(conditional expression model)」（Tet-On system）：即僅在有四環黴素衍生物的情況之下，足細胞中的VEGF基因才會被去除。研究的小鼠在不同的年紀（第3、第12和第24週）才給予doxycycline去除其VEGF基因。

總共有62隻小鼠進行實驗，在給予doxycycline 4週之後，所有62隻小鼠（100%）的尿液試紙均顯示有不同程度1～5 g/L的蛋白尿。9隻實驗鼠的平均尿蛋白/尿肌酸酐比值為4,010±3,839（單位為ng/μg），11隻控制組小鼠則為26±14，p值＜0.001。在4週時的實驗小鼠腎臟切片顯示有典型腎絲球血栓性微血管病變。另外，檢驗7隻實驗小鼠的血液抹片，有4隻（58%）可見碎裂的紅血球，但沒有血小板低下的情形。

在血壓的量測方面，實驗小鼠發生蛋白尿以前的血壓均正常。在VEGF基因去除後5週，實驗小鼠開始出現高血壓，平均血壓為129±14毫米汞柱，而對照組小鼠則為113±9.6毫米汞柱，p值＝0.004。

四、 結論

以bevacizumab治療的病患出現腎絲球損傷，可能是因為VEGF抗血管新生治療的直接標靶作用。根據個案報告和動物實驗，建議所有接受VEGF抑制劑的病患都要監測腎功能、血壓和蛋白尿。